Irinotekan Liposom Plus Kapecitabin a Enronsubemab v kombinaci s krátkodobou radioterapií pro neoadjuvantní léčbu lokálně pokročilého kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18–75 let;
2. rektální adenokarcinom potvrzený histologií a/nebo cytologií;
3. lokalně pokročilý karcinom rekta cT3–4 nebo N+ potvrzený vstupním vyšetřením (klasifikace AJCC/UICC TNM, 8. vydání, 2017);
4. Vzdálenost od dolního okraje k análnímu okraji ≤ 10 cm;
5. Pacienti s alespoň jedním hodnotitelným ložiskem podle kritérií RECIST 1.1;
6. ECOG 0–1;
7. očekávaná doba přežití více než 12 měsíců;
8. pacient po diagnóze nepodstoupil protinádorovou léčbu karcinomu rekta, včetně radioterapie, chemoterapie, chirurgického zákroku atd.
9. Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l, hemoglobin ≥90 g/l, trombocyty (PLT) ≥100×10⁹/l, leukocyty (WBC) ≥3,0×10⁹/l;
10. Jaterní funkce: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5násobek horní hranice normy (ULN), při jaterních metastázách ≤5×ULN, celkový bilirubin <1,5×ULN;
11. Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥60 ml/min (podle vzorce Cockcrofta–Gaulta);
12. Funkce srážení: protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN;
13. vyloučení aktivní nebo podezřelé infekce;
14. netěhotné a nekojící ženy; ženy/muži v reprodukčním věku musí během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci;
15. Pacienti mají dobrou spolupráci, rozumějí výzkumnému postupu této studie a podepsali písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. pacienti s jinými maligními nádory (kromě vyléčeného karcinomu in situ a bazocelulárního karcinomu) v posledních 5 letech;
2. pacienti s deficitem mismatch repair (dMMR) nebo vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H);
3. zřejmé klinické příznaky krvácení nebo zřejmá krvácivá tendence do 3 měsíců před léčbou (krvácení >30 ml během 3 měsíců, hematemeza, meléna, hematochézie), hemoptýza (čerstvá krev >5 ml během 4 týdnů) atd. Nebo léčba žilné/žilní trombotické příhody během předchozích 6 měsíců, jako je cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie; může být nutná dlouhodobá antikoagulační léčba warfarinem nebo heparinem nebo dlouhodobá antiagregační léčba (kyselina acetylsalicylová ≥300 mg/den nebo klopidogrel ≥75 mg/den).
4. rozsáhlé vzdálené metastázy (např. peritoneální metastázy, mnohočetné kostní/mozkové metastázy);
5. pacienti, kteří užívali silné induktory CYP3A4 současně do 3 týdnů před první dávkou, nebo užívali silné inhibitory CYP3A4 nebo silné inhibitory UGT1A1 do 3 týdnů před první dávkou;
6. pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok na hlavních orgánech (kromě jehlové biopsie, centrální žilní katetrizace, zavedení portkatétru, stentování k úlevě od biliární obstrukce, perkutánní hepatobiliární drenáž, cholecystostomie) nebo plánovaný chirurgický zákrok do 4 týdnů před léčbou;
7. invaze nádoru do velkých cévních struktur, jako je plicní tepna, horní dutá žíla nebo dolní dutá žíla, a podle posouzení vyšetřovatele existuje vysoké riziko krvácení;
8. Aktivní srdeční onemocnění (včetně infarktu myokardu, těžké/neklidné anginy pectoris) do 6 měsíců před léčbou. Echokardiografie ukázala, že ejekční frakce levé komory je nižší než 50 % a arytmie není dobře kontrolována.
9. hypertenze, která není dobře kontrolována antihypertenzní medikací (systolický tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický tlak ≥90 mmHg);
10. subjekty s aktivní infekcí nebo horečkou neznámého původu >38,5 °C během screeningu nebo před první dávkou léku (podle posouzení vyšetřovatele mohly být zařazeny subjekty s horečkou způsobenou nádorem);
11. subjekty s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí, jako je infekce HIV nebo aktivní hepatitida (transaminázy nesplňovaly kritéria pro zařazení, reference pro hepatitidu B: HBV DNA ≥1000 IU/ml; reference pro hepatitidu C: HCV RNA ≥1000 IU/ml); Nosiči viru chronické hepatitidy B s HBV DNA <2000 IU/ml musí během studie současně podstupovat antivirovou léčbu.
12. jakýkoli jiný zdravotní stav, klinicky významná metabolická abnormalita, abnormalita fyzikálního vyšetření nebo laboratorní abnormalita, u které existuje důvod se domnívat, že pacient má onemocnění nebo stav (jako jsou záchvaty vyžadující léčbu), který by podle posouzení vyšetřovatele byl nevhodný pro studijní lék, nebo který by ovlivnil interpretaci výsledků studie nebo pacienta vystavil vysokému riziku;
13. střevní obstrukce (kromě neúplné střevní obstrukce vyžadující pouze enterální výživu); Subjekty s rizikem střevní perforace (včetně, ale ne omezeno na, anamnézu akutní divertikulitidy, břišního abscesu nebo břišního nádoru); 14 Anamnéza rozsáhlé resekce střeva (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva s chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem.

(15) podstoupil jakoukoli jinou léčbu protilátkami/léky (včetně inhibitorů PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, OX40, C137 atd.) působícími na kostimulaci T buněk nebo kontrolní bod.

(16) pacienti s nežádoucími imunitně zprostředkovanými příhodami (AE) stupně ≥3 podle CTCAE 5.0 po imunoterapii.

(17) pacienti užívající glukokortikoidy (prednison >10 mg/den nebo ekvivalentní dávka jiných léků stejného druhu) nebo jinou imunosupresivní léčbu z nějakého důvodu do 14 dnů před první dávkou léku.

(18) účast v jiných klinických studiích do 4 týdnů před zařazením; (19) zdokumentovaná anamnéza alergie na studijní léky, včetně enlansubemabu, kapceitabinu, lipozomálního irinotekanu a jakékoli složky léku; (20) těhotné nebo kojící ženy; Pacienti, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro účast ve studii.