Irinotecano Lipossomal mais Capecitabina e Enronsubemab Combinados com Radioterapia de Curso Curto para Tratamento Neoadjuvante do Cancro Retal Localmente Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18-75 anos;
2. adenocarcinoma retal confirmado por histologia e/ou citologia;
3. cancro retal localmente avançado cT3-4 ou N+ confirmado por exame basal (estadiamento TNM AJCC/UICC (8ª edição, 2017);
4. Distância da margem inferior à margem anal ≤ 10 cm;
5. Pacientes com pelo menos uma lesão avaliável de acordo com os critérios RECIST1.1;
6. ECOG 0-1;
7. tempo de sobrevida esperado superior a 12 meses;
8. não ter recebido tratamento antitumoral para cancro retal após o diagnóstico, incluindo radioterapia, quimioterapia, cirurgia, etc.
9. Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10⁹/L, hemoglobina ≥90g/dL, plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L, leucócitos (WBC) ≥3.0×10⁹/L;
10. Função hepática: alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP) ≤2.5 vezes o limite superior do normal (ULN), se houver metastização hepática ≤5×ULN, bilirrubina total <1.5 ULN;
11. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤1.5×ULN ou depuração de creatinina (CCr) ≥60mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault);
12. Função de coagulação: tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e razão normalizada internacional (INR) ≤1.5×ULN;
13. excluir infeção ativa ou suspeita;
14. mulheres não grávidas ou a amamentar; Mulheres/homens em idade fértil devem usar contraceção eficaz durante o estudo e durante 6 meses após o término do tratamento do estudo;
15. Os pacientes apresentaram boa adesão, compreenderam o processo de investigação deste estudo e assinaram o consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

1. pacientes com outros tumores malignos (exceto carcinoma in situ curado e carcinoma basocelular) nos últimos 5 anos;
2. pacientes com deficiência de reparação de erros de emparelhamento (dMMR) ou instabilidade de microssatélites alta (MSI-H);
3. sintomas de hemorragia clínica óbvia ou tendência hemorrágica óbvia dentro de 3 meses antes do tratamento (hemorragia > 30 mL dentro de 3 meses, hematémese, melena, hematoquezia), hemoptise (sangue fresco > 5 mL dentro de 4 semanas), etc. Ou tratamento para um evento trombótico venoso/venoso nos 6 meses anteriores, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar; Pode ser necessária anticoagulação a longo prazo com varfarina ou heparina ou terapia antiplaquetária a longo prazo (aspirina ≥300 mg/dia ou clopidogrel ≥75 mg/dia).
4. metastização distante extensa (por exemplo, metastização peritoneal, metastizações ósseas/cerebrais múltiplas);
5. pacientes que usaram indutores potentes de CYP3A4 ao mesmo tempo dentro de 3 semanas antes da primeira dose, ou usaram inibidores potentes de CYP3A4 ou inibidores potentes de UGT1A1 dentro de 3 semanas antes da primeira dose;
6. pacientes submetidos a cirurgia de órgão principal (excluindo biópsia por agulha, cateterismo venoso central, cateterismo de porta, colocação de stent para alívio de obstrução biliar, drenagem hepatobiliar percutânea, colecistostomia) ou cirurgia eletiva dentro de 4 semanas antes do tratamento;
7. invasão tumoral de grandes estruturas vasculares, como artéria pulmonar, veia cava superior ou veia cava inferior, e há alto risco de hemorragia de acordo com o julgamento do investigador;
8. Doença cardíaca ativa (incluindo enfarte do miocárdio, angina grave/instável) dentro de 6 meses antes do tratamento. A ecocardiografia mostrou que a fração de ejeção ventricular esquerda era inferior a 50% e a arritmia não estava bem controlada.
9. ter hipertensão não bem controlada com medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg);
10. indivíduos com infeção ativa ou febre de origem desconhecida >38,5 graus durante o rastreio ou antes da primeira dose de medicação (de acordo com a avaliação do investigador, indivíduos com febre devido a cancro poderiam ser incluídos);
11. indivíduos com imunodeficiência congénita ou adquirida, como infeção por VIH ou hepatite ativa (transaminases não cumpriam os critérios de inclusão, referência de hepatite B: ADN do VHB≥1000 UI/ml; referência de hepatite C: ARN do VHC≥1000 UI/ml); Portadores crónicos do vírus da hepatite B, ADN do VHB < 2000 UI/ml, devem receber terapia antiviral ao mesmo tempo durante o ensaio.
12. qualquer outra condição médica, anomalia metabólica clinicamente significativa, anomalia no exame físico ou anomalia laboratorial onde haja motivo para suspeitar que o paciente tem uma doença ou condição (como ter convulsões que requerem tratamento) que seria inadequada para o fármaco do estudo, no julgamento do investigador, ou que afetaria a interpretação dos resultados do estudo ou colocaria o paciente em alto risco;
13. obstrução intestinal (exceto obstrução intestinal incompleta que requer apenas nutrição enteral); Indivíduos em risco de perfuração intestinal (incluindo, mas não limitado a, história de diverticulite aguda, abcesso abdominal ou cancro abdominal); 14 História de ressecção intestinal ampla (colectomia parcial ou ressecção ampla do intestino delgado com diarreia crónica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica.

(15) recebeu quaisquer outros anticorpos/fármacos (incluindo inibidores de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, OX40, C137, etc.) que atuam na via de coestimulação de células T ou checkpoint.

(16) pacientes com eventos adversos (EA) relacionados com imunidade de grau ≥3 CTCAE 5.0 após imunoterapia.

(17) pacientes a receber glicocorticoide (prednisona >10mg/dia ou dose equivalente de outros fármacos do mesmo tipo) ou outra terapia imunossupressora para alguma condição dentro de 14 dias antes da primeira dose do fármaco.

(18) participou noutros investigadores clínicos dentro de 4 semanas antes da inclusão; (19) história documentada de alergia aos fármacos do estudo, incluindo enlansubemab, capecitabina, irinotecano lipossomal e qualquer componente do fármaco; (20) indivíduos do sexo feminino grávidas ou a amamentar; Pacientes considerados pelo investigador como inelegíveis para participação no ensaio.