Irynotekan Liposomalny Plus Kapecytabina i Enronsubemab w Połączeniu z Krótkotrwałą Radioterapią w Neoadiuwantowym Leczeniu Miejscowo Zaawansowanego Raka Odbytnicy

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat;
2. gruczolakorak odbytnicy potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie;
3. miejscowo zaawansowany rak odbytnicy cT3-4 lub N+ potwierdzony badaniem wyjściowym (klasyfikacja TNM AJCC/UICC (8. wydanie, 2017);
4. Odległość od dolnej krawędzi do brzegu odbytu ≤ 10 cm;
5. Pacjenci z co najmniej jedną ocenialną zmianą według kryteriów RECIST1.1;
6. ECOG 0-1;
7. przewidywany czas przeżycia powyżej 12 miesięcy;
8. nie otrzymali leczenia przeciwnowotworowego z powodu raka odbytnicy po diagnozie, w tym radioterapii, chemioterapii, operacji itp.
9. Funkcja szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/dL, płytki krwi (PLT) ≥100×10⁹/L, białe krwinki (WBC) ≥3,0×10⁹/L;
10. Funkcja wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5-krotność górnej granicy normy (ULN), w przypadku przerzutów do wątroby ≤5×ULN, całkowita bilirubina <1,5 ULN;
11. Funkcja nerek: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥60 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
12. Funkcja krzepnięcia: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN;
13. wykluczenie aktywnej lub podejrzewanej infekcji;
14. kobiety niebędące w ciąży ani karmiące; kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badawczego;
15. Pacjenci mieli dobrą współpracę, rozumieli przebieg badania i podpisali pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

1. pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem wyleczonego raka in situ i raka podstawnokomórkowego) w ciągu ostatnich 5 lat;
2. pacjenci z niedoborem naprawy niezgodności (dMMR) lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H);
3. wyraźne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed leczeniem (krwawienie > 30 ml w ciągu 3 miesięcy, wymioty krwią, smoliste stolce, krwawienie z odbytu), krwioplucie (świeża krew > 5 ml w ciągu 4 tygodni) itp. lub leczenie zdarzenia zakrzepowego żylnego/żylnego w ciągu poprzednich 6 miesięcy, takiego jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; może być wymagana długotrwała terapia przeciwzakrzepowa warfaryną lub heparyną lub długotrwała terapia przeciwpłytkowa (aspiryna ≥300 mg/dzień lub klopidogrel ≥75 mg/dzień).
4. rozległe przerzuty odległe (np. przerzuty do otrzewnej, mnogie przerzuty do kości/mózgu);
5. pacjenci, którzy stosowali silne induktory CYP3A4 jednocześnie w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką lub stosowali silne inhibitory CYP3A4 lub silne inhibitory UGT1A1 w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką;
6. pacjenci, którzy przeszli poważną operację narządu (z wyjątkiem biopsji igłowej, cewnikowania żyły centralnej, założenia portu naczyniowego, stentowania w celu odbarczenia niedrożności dróg żółciowych, przezskórnego drenażu wątrobowo-żółciowego, cholecystostomii) lub planowaną operację w ciągu 4 tygodni przed leczeniem;
7. naciek nowotworowy dużych struktur naczyniowych, takich jak tętnica płucna, żyła główna górna lub żyła główna dolna, oraz według oceny badacza istnieje wysokie ryzyko krwawienia;
8. Aktywna choroba serca (w tym zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa) w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem. Echokardiografia wykazała, że frakcja wyrzutowa lewej komory była mniejsza niż 50%, a arytmia nie była dobrze kontrolowana.
9. nadciśnienie tętnicze, które nie jest dobrze kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg);
10. badani z aktywną infekcją lub gorączką o nieznanej przyczynie >38,5 stopni podczas badań przesiewowych lub przed pierwszą dawką leku (według oceny badacza, badani z gorączką z powodu nowotworu mogli być włączeni);
11. badani z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, takim jak zakażenie HIV lub aktywne zapalenie wątroby (transaminazy nie spełniały kryteriów włączenia, odniesienie dla WZW B: HBV DNA ≥1000 IU/ml; odniesienie dla WZW C: HCV RNA ≥1000 IU/ml); nosiciele przewlekłego wirusa zapalenia wątroby typu B, HBV DNA < 2000 IU/ml, muszą jednocześnie otrzymywać terapię przeciwwirusową podczas badania.
12. jakikolwiek inny stan medyczny, istotna klinicznie nieprawidłowość metaboliczna, nieprawidłowość w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowość laboratoryjna, w przypadku której istnieje powód, by podejrzewać, że pacjent ma chorobę lub stan (np. napady padaczkowe wymagające leczenia), który według oceny badacza byłby nieodpowiedni dla leku badawczego lub który wpłynąłby na interpretację wyników badania lub narażałby pacjenta na wysokie ryzyko;
13. niedrożność jelit (z wyjątkiem niecałkowitej niedrożności jelit wymagającej tylko żywienia dojelitowego); badani z ryzykiem perforacji jelit (w tym, ale nie ograniczając się do, wywiadu o ostrym zapaleniu uchyłków, ropniu brzusznym lub raku jamy brzusznej); 14. Wywiad dotyczący rozległej resekcji jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką), choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub przewlekłej biegunki.

(15) otrzymali jakiekolwiek inne przeciwciała/leki (w tym inhibitory PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, OX40, C137 itp.) działające na szlak kostymulacji limfocytów T lub punktów kontrolnych.

(16) pacjenci z działaniami niepożądanymi (AE) związanymi z immunoterapią w stopniu ≥3 według CTCAE 5.0 po immunoterapii.

(17) pacjenci otrzymujący glikokortykosteroidy (prednizon >10 mg/dzień lub równoważną dawkę innych leków tego samego rodzaju) lub inną terapię immunosupresyjną z jakiegoś powodu w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku.

(18) uczestniczyli w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem; (19) udokumentowany wywiad dotyczący alergii na leki badawcze, w tym enlansubemab, kapecytabinę, liposomalny irynotekan i jakikolwiek składnik leku; (20) badane będące w ciąży lub karmiące piersią; Pacjenci uznani przez badacza za niekwalifikujących się do udziału w badaniu.