Иринотекан липосомный плюс капецитабин и энронсубемаб в комбинации с кратковременной лучевой терапией для неоадъювантного лечения местнораспространенного рака прямой кишки

Критерии включения:

1. Возраст 18–75 лет;
2. ректальная аденокарцинома, подтверждённая гистологически и/или цитологически;
3. местно-распространённый рак прямой кишки cT3-4 или N+, подтверждённый базовым обследованием (стадирование AJCC/UICC TNM, 8-е издание, 2017);
4. Расстояние от нижнего края опухоли до анального края ≤ 10 см;
5. Наличие хотя бы одного оцениваемого очага по критериям RECIST 1.1;
6. ECOG 0–1;
7. ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев;
8. отсутствие противоопухолевого лечения по поводу рака прямой кишки после установления диагноза, включая лучевую терапию, химиотерапию, хирургическое вмешательство и др.;
9. Функция костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×10⁹/л, гемоглобин ≥90 г/дл, тромбоциты (Тр) ≥100×10⁹/л, лейкоциты (ЛК) ≥3,0×10⁹/л;
10. Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 верхней границы нормы (ВГН), при наличии метастазов в печени ≤5×ВГН, общий билирубин <1,5 ВГН;
11. Функция почек: сывороточный креатинин (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
12. Коагуляционная функция: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН;
13. исключение активной или подозреваемой инфекции;
14. небеременные и некормящие женщины; женщины/мужчины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию в течение исследования и в течение 6 месяцев после окончания лечения;
15. Пациенты с хорошей приверженностью, понимающие процесс исследования и подписавшие письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. наличие других злокачественных опухолей (кроме излеченного рака in situ и базальноклеточного рака) в течение последних 5 лет;
2. пациенты с дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H);
3. явные клинические симптомы кровотечения или выраженная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до лечения (кровопотеря >30 мл за 3 месяца, рвота с кровью, мелена, гематохезия), кровохарканье (свежая кровь >5 мл в течение 4 недель) и т.п. Или лечение венозного/венозного тромботического события в течение предыдущих 6 месяцев, такого как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии; может потребоваться длительная антикоагулянтная терапия варфарином или гепарином либо длительная антиагрегантная терапия (аспирин ≥300 мг/сут или клопидогрел ≥75 мг/сут).
4. обширные отдалённые метастазы (например, канцероматоз брюшины, множественные метастазы в кости/головной мозг);
5. пациенты, применявшие сильные индукторы CYP3A4 одновременно в течение 3 недель до первой дозы или применявшие сильные ингибиторы CYP3A4 или сильные ингибиторы UGT1A1 в течение 3 недель до первой дозы;
6. пациенты, перенёсшие обширное хирургическое вмешательство на органах (за исключением пункционной биопсии, катетеризации центральной вены, установки порт-системы, стентирования для устранения обструкции жёлчных путей, чрескожного гепатобилиарного дренирования, холецистостомии) или плановую операцию в течение 4 недель до лечения;
7. прорастание опухоли в крупные сосудистые структуры, такие как лёгочная артерия, верхняя или нижняя полая вена, с высоким риском кровотечения по оценке исследователя;
8. активное заболевание сердца (включая инфаркт миокарда, тяжёлую/нестабильную стенокардию) в течение 6 месяцев до лечения. Эхокардиография показала фракцию выброса левого желудочка менее 50% и плохо контролируемую аритмию.
9. наличие артериальной гипертензии, плохо контролируемой гипотензивными препаратами (систолическое давление ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥90 мм рт. ст.);
10. субъекты с активной инфекцией или лихорадкой неясного генеза >38,5°C при скрининге или до первой дозы препарата (по оценке исследователя, субъекты с лихорадкой вследствие онкологического заболевания могут быть включены);
11. субъекты с врождённым или приобретённым иммунодефицитом, например, ВИЧ-инфекцией или активным гепатитом (трансаминазы не соответствуют критериям включения; для гепатита B: ДНК HBV ≥1000 МЕ/мл; для гепатита C: РНК HCV ≥1000 МЕ/мл); носители вируса гепатита B с ДНК HBV <2000 МЕ/мл должны получать противовирусную терапию одновременно в ходе исследования.
12. любое другое заболевание, клинически значимое метаболическое нарушение, отклонение при физикальном обследовании или лабораторном исследовании, дающее основание подозревать, что у пациента имеется заболевание или состояние (например, судороги, требующие лечения), которое, по мнению исследователя, делает нецелесообразным применение исследуемого препарата, может повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергает пациента высокому риску;
13. кишечная непроходимость (за исключением неполной кишечной непроходимости, требующей только энтерального питания); субъекты с риском перфорации кишечника (включая, но не ограничиваясь, острый дивертикулит в анамнезе, абсцесс брюшной полости или рак брюшной полости); обширная резекция кишечника в анамнезе (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея.

(15) получали любые другие антитела/препараты (включая ингибиторы PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, OX40, C137 и др.), действующие на костимуляцию Т-клеток или контрольные точки.

(16) пациенты с иммуноопосредованными нежелательными явлениями (НЯ) степени ≥3 по CTCAE 5.0 после иммунотерапии.

(17) пациенты, получавшие глюкокортикоиды (преднизолон >10 мг/сут или эквивалентную дозу других препаратов того же класса) или другую иммуносупрессивную терапию по какому-либо показанию в течение 14 дней до первой дозы препарата.

(18) участие в других клинических исследованиях в течение 4 недель до включения; (19) документированная история аллергии на исследуемые препараты, включая энлансубемаб, капецитабин, липосомальный иринотекан и любой компонент препарата; (20) беременные или кормящие женщины-субъекты; пациенты, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в исследовании.