Modafinil pro únavu u IBD: Proveditelná randomizovaná kontrolovaná studie (MFI)

Návrh: Současná studie je randomizovaná kontrolovaná studie (studie, ve které jsou lidé náhodně přiděleni k různým intervencím). Studie bude srovnávat mirtazapin s placebem (dummy) tabletou u 70 pacientů s těžkou únavou a IBD. Jedná se o studii proveditelnosti, což znamená, že testuje, zda bude možné provést větší verzi této studie.

Prostředí: Souhlas a hodnocení budou probíhat na klinických prostorách nebo v klinických výzkumných zařízeních v Imperial College Healthcare National Health Service (NHS) Foundation Trust, King's College Hospital, St Mark's Hospital a Guy's and St Thomas' Hospital, nebo online, pokud to pacient upřednostní. To je důležité pro maximalizaci účasti na studii pro účastníky, kteří mohou mít potíže s přístupem do nemocnic, což je častý problém u zánětlivých onemocnění střev (IBD) kvůli problémům jako bolest a inkontinence.

Nábor: Postupně budou identifikováni pacienti ve věku ≥18 let s diagnostikovaným IBD a významnou únavou z ambulantních klinik a infuzních oddělení biologické léčby. Pokud to bude možné, klinici použijí škálu únavy IBD k identifikaci osob s skóre ≥11. V případě potřeby budou pacienti identifikováni ze screeningu endoskopických plánů a multidisciplinárních týmů IBD. Klinický tým vyhledá souhlas pacienta s kontaktem ze strany výzkumného týmu.

Pokud souhlasí, výzkumný tým pak kontaktuje pacienta – buď na klinice, nebo telefonicky – a poskytne pacientovi informační list. Výzkumný tým zkontroluje některé základní předvýběrové otázky: potvrzení diagnózy IBD, délku trvání únavy, zda plánují změnu jakékoli léčby IBD v příštích 12 týdnech a 5-otázkovou škálu hodnocení únavy IBD, pokud již nebyla vyplněna. Před předvýběrem výzkumný tým pacientům poradí, že informace o únavě, které poskytnou, budou předány jejich klinickému týmu – s jejich souhlasem – i když se rozhodnou neúčastnit se studie. Bude jim řečeno, že žádné další informace o jejich IBD nebudou výzkumným týmem uchovány, pokud se nebudou chtít účastnit. Pokud někdo má zvýšené skóre únavy, ale nechce se účastnit studie, výzkumný tým vyhledá souhlas pacienta s předáním skóre únavy jejich klinickému týmu.

Ti, kteří budou po předvýběru považováni za potenciálně způsobilé, budou pozváni na plné screeningové hodnocení s členem výzkumného týmu. Konečné zařazení do studie a souhlas bude provedeno lékařem studie.

Postupy studie: Budou 4 hlavní návštěvy studie. Na první návštěvě výzkumník podrobně vysvětlí studii. Odpoví na všechny otázky, které má účastník. Položí účastníkovi několik krátkých otázek o jeho duševním zdraví a zdraví střev. Vyplní škálu únavy IBD, pokud již nebyla vyplněna, aby zajistili skóre ≥11/20. Výzkumný tým potvrdí, že jejich únava trvá alespoň 6 měsíců. Pokud budou způsobilí podle screeningových kritérií, výzkumný tým je pozve k účasti a podepsání formuláře souhlasu.

Výzkumníci zkontrolují, zda účastník splňuje všechna inkluzní kritéria a žádná z exkluzních kritérií. Položí účastníkovi podrobnější otázky o únavě a duševním zdraví (kritéria Národního institutu pro zdraví a péči (NICE) pro syndrom chronické únavy, Mini Neuropsychiatrický rozhovor pro depresi) a vyplní další dotazníky trvající přibližně 20 minut. Také budou požádáni o změření výšky a hmotnosti a o poskytnutí vzorku krve (i když to není povinné). Bude jim změřena síla stisku ruky. Pokud jsou ženy v reprodukčním věku, výzkumník provede krevní těhotenský test. Pokud budou způsobilí k účasti, účastník pak bude randomizován počítačem do jedné ze 2 léčebných skupin (modafinil nebo placebo). Tablety pro obě skupiny jsou vyrobeny tak, aby vypadaly stejně. Ani účastník, ani výzkumný tým nebudou vědět, do které léčebné skupiny byli přiděleni.

Účastníci obdrží léky tentýž den nebo je obdrží doporučenou poštou.

2 léčebné ramena jsou:

1. Modafinil (stimulační lék) Pokud bude randomizován do této skupiny, účastník bude požádán, aby užíval kapsli modafinilu jednou ráno. Pokud se jeho únava příliš nezlepší, může po 2 týdnech přidat druhou tabletu. V případě potřeby může po 4 týdnech přidat třetí tabletu. Celková léčba trvá 12 týdnů.
2. Placebo Pokud bude randomizován do této skupiny, účastník bude užívat placebo tabletu jednou denně po dobu 12 týdnů. Pokud se jeho únava příliš nezlepší, může po 2 týdnech přidat druhou tabletu. V případě potřeby může po 4 týdnech přidat třetí tabletu. Celková léčba trvá 12 týdnů. Účastníci nebudou vědět, jakou léčbu (modafinil nebo placebo) užívají.

Účastník se znovu setká s výzkumným týmem 6 a 12 týdnů po zahájení léčby. To může být osobně nebo online. Tato setkání budou trvat přibližně 30 minut a budou zahrnovat:

• Opakování většiny dotazníků vyplněných na začátku
• Přehled celkového zdraví a dalších léků
• Opakování krevních testů a měření hmotnosti (pouze 12 týdnů)
• Opakování měření síly stisku ruky (pouze 12 týdnů)

Ačkoli léčbu dokončí po 12 týdnech, vyšetřovatelé se zeptají účastníků, zda se mohou zúčastnit závěrečné návštěvy o 6 týdnů později. To není povinné. Bude zahrnovat opakování většiny dotazníků. Po celou dobu budou účastníci stále mít přístup k jakýmkoli rozhovorovým terapiím pro depresi nebo únavu, ale neměli by zahajovat žádná další antidepresiva.

Kritéria postupu: Milníky pro postup k plné klinické studii účinnosti budou založeny na podílu na cíli randomizovaných pacientů celkem, % dokončujících 12 týdnů léčby, % účastníků užívajících alespoň 75% předepsané medikace, % plánovaných dat a vzorků sebraných v 12 týdnech a % účastníků popisujících léčbu jako přijatelnou (≥6/10 na škále 0–10).

Velikost vzorku: Jako studie proveditelnosti nejsou výpočty síly pro léčebný účinek aplikovatelné. Vyšetřovatelé náboru 70 účastníků (35 na skupinu), což je dostatečné pro generování robustních odhadů rozptylu. Na základě 70 pacientů a očekávané míry sledování 80% se oboustranný interval spolehlivosti nebude rozšiřovat více než o 12% pozorovaného podílu.

Správa dat:

Data budou sbírána na papírovém formuláři případové zprávy (CRF) a poté přenesena do elektronického formuláře případové zprávy (eCRF). Typ činnosti, kterou může jednotlivý uživatel podniknout, je regulován oprávněními spojenými s jeho/jejím uživatelským identifikačním kódem a heslem. Všechny formuláře a pásky související s daty studie budou uchovávány v uzamčených skříních. Přístup k datům studie bude omezen. Databáze bude chráněna heslem.

Statistické metody:

Statistický analytický plán (SAP) bude schválen nezávislým statistikem řídícího výboru studie. Analyzovaná populace bude používat principy záměru k léčbě. Měsíčně bude generován graf náboru předpokládaného vs. skutečného náboru.

Bude prezentován průtok účastníků studií. Popisná data budou prezentována ve formě průměrů a směrodatných odchylek; mediánů a rozsahů; nebo procent s 95% intervaly spolehlivosti, podle potřeby v závislosti na popisovaných datech. Vyšetřovatelé použijí lineární smíšené modely k odhadu upraveného středního rozdílu mezi skupinami (aMD) mezi skupinami mirtazapinu a placeba v týdnu 12 po úpravě pro základní skóre, čas a interakci léčby a času. Související 95% intervaly spolehlivosti budou prezentovány spolu s aMD bez p-hodnot. Více podrobností bude uvedeno ve statistickém analytickém plánu.

Časový harmonogram: Tato 24měsíční studie zahrnuje až 5 měsíců pro nastavení a schválení, 12 měsíců pro nábor (plus 3 měsíce rezervy), 4 měsíce pro následné návštěvy (včetně následných po léčbě) a 3 měsíce pro zpracování a šíření.