Modafinil Para a Fadiga na DII: Um Estudo de Viabilidade de Ensaio Controlado Aleatorizado (MFI)

Design: O presente estudo é um ensaio clínico randomizado controlado (um estudo no qual os participantes são alocados aleatoriamente para receber diferentes intervenções). O ensaio irá comparar a mirtazapina com um comprimido placebo (simulado) em 70 doentes com fadiga grave e doença inflamatória intestinal (DII). Este é um estudo de viabilidade, o que significa que está a testar se será possível realizar uma versão mais ampla deste estudo.

Setting: O consentimento e as avaliações terão lugar em consultórios clínicos ou em instalações de investigação clínica do Imperial College Healthcare National Health Service (NHS) Foundation Trust, do King's College Hospital, do St Mark's Hospital e do Guy's and St Thomas' Hospital, ou online se o doente preferir. Esta última opção é importante para maximizar a participação no estudo de participantes que possam ter dificuldade em aceder aos hospitais, o que é um problema comum na doença inflamatória intestinal (DII) devido a questões como dor e incontinência.

Recruitment: Serão identificados doentes consecutivos com idade ≥18 anos, com DII diagnosticada e fadiga significativa, a partir de consultas externas e de unidades de infusão de biológicos. Se possível, os clínicos utilizarão a Escala de Fadiga na DII para identificar pessoas com pontuação ≥11. Se necessário, os doentes serão identificados através do rastreio de agendas de endoscopia e de reuniões da equipa multidisciplinar de DII. A equipa clínica solicitará a permissão do doente para ser contactado pela equipa de investigação.

Se concordarem, a equipa de investigação contactará então o doente - quer na clínica, quer por telefone - e fornecerá a folha de informação do doente. A equipa de investigação verificará algumas questões básicas de pré-rastreio: confirmar o diagnóstico de DII, duração da fadiga, se está planeada alguma alteração nos tratamentos para a DII nas próximas 12 semanas, e a Escala de Avaliação da Fadiga na DII de 5 questões, se ainda não tiver sido preenchida. Antes do pré-rastreio, a equipa de investigação informará os doentes de que a informação sobre fadiga que fornecerem será transmitida à sua equipa clínica - com a sua permissão - mesmo que decidam não participar no estudo. Será informado que qualquer outra informação sobre a sua DII não será retida pela equipa do estudo se não desejarem participar. Se alguém tiver uma pontuação de fadiga elevada, mas não desejar participar no estudo, a equipa de investigação solicitará a permissão do doente para transmitir a pontuação de fadiga à sua equipa clínica.

Aqueles que forem considerados potencialmente elegíveis após o pré-rastreio serão convidados para uma avaliação de rastreio completa com um membro da equipa do estudo. A inclusão final no estudo e o consentimento serão obtidos por um médico do estudo.

Study procedures: Haverá 4 visitas principais do estudo. Na primeira visita, o investigador explicará o estudo em detalhe. Responderá a quaisquer questões que o participante tenha. Fará algumas perguntas breves ao participante sobre a sua saúde mental e saúde intestinal. Completará a Escala de Fadiga na DII, se ainda não tiver sido feito, para garantir uma pontuação ≥11/20. A equipa de investigação confirmará que a sua fadiga tem uma duração de pelo menos 6 meses. Se elegível de acordo com os critérios de rastreio, a equipa de investigação convidá-lo-á a participar e a assinar um formulário de consentimento.

Os investigadores verificarão se o participante cumpre todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão. Fazerão perguntas mais detalhadas ao participante sobre fadiga e saúde mental (os critérios do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para síndrome de fadiga crónica, Mini Entrevista Neuropsiquiátrica para depressão) e completarão questionários adicionais com duração de cerca de 20 minutos. Será também solicitado que tenham a altura e o peso medidos e que forneçam uma amostra de sangue (embora isto não seja obrigatório). A sua força de preensão manual será testada. Se for do sexo feminino e em idade fértil, o investigador fará um teste de gravidez no sangue. Se forem elegíveis para participar, o participante será então randomizado por computador para um dos 2 tratamentos (modafinil ou placebo). Os comprimidos de ambos os grupos são fabricados para parecerem iguais. Nem o participante nem a equipa de investigação saberão a que grupo de tratamento foram alocados.

Aos participantes será administrada a medicação no mesmo dia ou recebê-la-ão por correio registado.

Os 2 braços de tratamento são:

1. Modafinil (um medicamento estimulante) Se randomizado para este grupo, será solicitado ao participante que tome uma cápsula de modafinil uma vez de manhã. Se a sua fadiga não melhorar muito, poderá adicionar um segundo comprimido após 2 semanas. Se necessário, poderá então adicionar um terceiro comprimido após 4 semanas. O tratamento total dura 12 semanas.
2. Placebo Se randomizado para este grupo, o participante tomará um comprimido placebo uma vez por dia durante 12 semanas. Se a sua fadiga não melhorar muito, poderá adicionar um segundo comprimido após 2 semanas. Se necessário, poderá então adicionar um terceiro comprimido após 4 semanas. O tratamento total dura 12 semanas. Os participantes não saberão qual o tratamento (modafinil ou placebo) que estão a tomar.

O participante voltará a reunir-se com a equipa de investigação às 6 e 12 semanas após o início do tratamento. Isto pode ser presencialmente ou online. Estas consultas terão uma duração de cerca de 30 minutos e envolverão:

• Repetir a maioria dos questionários preenchidos no início
• Uma revisão da saúde geral e de outros medicamentos
• Repetir análises ao sangue e medição de peso (apenas às 12 semanas)
• Repetir a medição da força de preensão manual (apenas às 12 semanas)

Embora terminem o tratamento após 12 semanas, os investigadores perguntarão aos participantes se podem comparecer a uma visita final 6 semanas depois. Isto não é obrigatório. Envolverá repetir a maioria dos questionários. Ao longo do estudo, os participantes continuarão a poder aceder a quaisquer terapias conversacionais para depressão ou fadiga, embora não devam iniciar qualquer outro antidepressivo.

Progression criteria: Os marcos para a progressão para um ensaio clínico de eficácia completo basear-se-ão na proporção-alvo de doentes randomizados no geral, % que completam 12 semanas de tratamento, % de participantes que tomam pelo menos 75% da medicação prescrita, % de dados e amostras planeados recolhidos às 12 semanas, e % de participantes que descrevem o tratamento como aceitável (≥6/10 numa escala de 0-10).

Sample size: Como estudo de viabilidade, os cálculos de poder para um efeito do tratamento não são aplicáveis. Os investigadores recrutarão 70 participantes (35 por grupo), o que é suficiente para gerar estimativas de variância robustas. Com base em 70 doentes e numa taxa de seguimento prevista de 80%, um intervalo de confiança bilateral não se estenderá mais do que 12% da proporção observada.

Data management:

Os dados serão recolhidos num formulário de relatório de caso (CRF) em papel e depois transferidos para um formulário de relatório de caso eletrónico (eCRF). O tipo de atividade que um utilizador individual pode realizar é regulado pelos privilégios associados ao seu código de identificação de utilizador e palavra-passe. Todos os formulários e fitas relacionados com os dados do estudo serão mantidos em armários fechados à chave. O acesso aos dados do estudo será restrito. A base de dados será protegida por palavra-passe.

Statistical methods:

Um plano de análise estatística (SAP) será aprovado pelo estatístico independente do Comité de Direção do Ensaio. A população de análise utilizará os princípios de intenção de tratar. Será gerado mensalmente um gráfico de recrutamento do recrutamento previsto versus o real.

Será apresentado o fluxo de participantes através do estudo. Os dados descritivos serão apresentados na forma de médias e desvios padrão; medianas e intervalos; ou percentagens com intervalos de confiança de 95%, conforme apropriado, dependendo dos dados que estão a ser descritos. Os investigadores utilizarão modelos mistos lineares para estimar a diferença média ajustada (aMD) entre os grupos de mirtazapina e placebo na semana 12, após ajuste para as pontuações basais, o tempo e uma interação tratamento-tempo. Os intervalos de confiança de 95% associados serão apresentados juntamente com a aMD, sem valores de p. Mais detalhes serão fornecidos no plano de análise estatística.

Timeline: Este estudo de 24 meses inclui até 5 meses para configuração e aprovação, 12 meses para recrutamento (mais 3 meses de contingência), 4 meses para visitas de seguimento (incluindo seguimentos pós-tratamento) e 3 meses para redação e divulgação.