Modafinil voor vermoeidheid bij IBD: een haalbaarheidsstudie van een gerandomiseerde gecontroleerde trial (MFI)

Ontwerp: De huidige studie is een gerandomiseerde gecontroleerde studie (een studie waarin mensen door loting worden toegewezen aan verschillende interventies). De studie vergelijkt mirtazapine met een placebo (nep)tablet bij 70 patiënten met zowel ernstige vermoeidheid als IBD. Dit is een haalbaarheidsstudie, wat betekent dat wordt getest of het mogelijk is om een grotere versie van deze studie uit te voeren.

Setting: Toestemming en beoordelingen vinden plaats in kliniekruimtes of klinische onderzoeksfaciliteiten van Imperial College Healthcare National Health Service (NHS) Foundation Trust, King's College Hospital, St Mark's Hospital en Guy's and St Thomas' Hospital, of online als de patiënt dit verkiest. Dit laatste is belangrijk om deelname aan de studie te maximaliseren voor deelnemers die het moeilijk kunnen vinden om ziekenhuizen te bereiken, wat een veelvoorkomend probleem is bij inflammatoire darmziekten (IBD) vanwege problemen zoals pijn en incontinentie.

Werving: Opeenvolgende patiënten van ≥18 jaar met gediagnosticeerde IBD en aanzienlijke vermoeidheid worden geïdentificeerd vanuit poliklinieken en biologische infusie-eenheden. Indien mogelijk gebruiken clinici de IBD Fatigue Scale om personen te identificeren die ≥11 scoren. Indien nodig worden patiënten geïdentificeerd via screening van endoscopieplanningen en IBD multidisciplinaire teamvergaderingen. Het klinische team vraagt toestemming van de patiënt om door het onderzoeksteam te worden benaderd.

Als zij akkoord gaan, neemt het onderzoeksteam vervolgens contact op met de patiënt – in de kliniek of telefonisch – en verstrekt de patiënteninformatiefolder. Het onderzoeksteam controleert enkele basis prescreeningvragen: bevestiging van de IBD-diagnose, duur van de vermoeidheid, of er plannen zijn om IBD-behandelingen in de komende 12 weken te wijzigen, en de 5-vragen IBD Fatigue Assessment Scale indien nog niet voltooid. Voorafgaand aan de prescreening adviseert het onderzoeksteam patiënten dat de vermoeidheidsinformatie die zij verstrekken – met hun toestemming – wordt doorgegeven aan hun klinische team, zelfs als zij besluiten niet deel te nemen aan de studie. Zij worden geadviseerd dat alle andere informatie over hun IBD niet wordt bewaard door het onderzoeksteam als zij niet willen deelnemen. Als iemand een verhoogde vermoeidheidsscore heeft maar niet wil deelnemen aan de studie, vraagt het onderzoeksteam toestemming van de patiënt om de vermoeidheidsscore door te geven aan hun klinische team.

Degenen die na prescreening mogelijk in aanmerking komen, worden uitgenodigd voor een volledige screeningbeoordeling met een lid van het onderzoeksteam. Definitieve studie-inclusie en toestemming worden afgenomen door een studiearts.

Studieprocedures: Er zijn 4 hoofdstudiebezoeken. Bij het eerste bezoek legt de onderzoeker de studie gedetailleerd uit. Zij beantwoorden eventuele vragen van de deelnemer. Zij stellen de deelnemer enkele korte vragen over hun geestelijke gezondheid en darmgezondheid. Zij voltooien de IBD Fatigue Scale indien nog niet gedaan om te zorgen dat zij ≥11/20 scoren. Het onderzoeksteam bevestigt dat hun vermoeidheid minstens 6 maanden duurt. Indien in aanmerking komend volgens de screeningscriteria, nodigt het onderzoeksteam hen uit om deel te nemen en een toestemmingsformulier te ondertekenen.

De onderzoekers controleren of de deelnemer aan alle inclusiecriteria voldoet en aan geen van de exclusiecriteria. Zij stellen de deelnemer meer gedetailleerde vragen over vermoeidheid en geestelijke gezondheid (de National Institute for Health and Care Excellent (NICE) criteria voor chronisch vermoeidheidssyndroom, Mini Neuropsychiatrisch Interview voor depressie) en voltooien verdere vragenlijsten van ongeveer 20 minuten. Zij worden ook gevraagd hun lengte en gewicht te laten meten en een bloedmonster af te staan (hoewel dit niet verplicht is). Hun handknijpkracht wordt getest. Indien vrouwelijk en in de vruchtbare leeftijd, neemt de onderzoeker een bloedzwangerschapstest af. Als zij in aanmerking komen om deel te nemen, wordt de deelnemer vervolgens door de computer gerandomiseerd naar een van de 2 behandelingen (modafinil of placebo). De tabletten voor beide groepen zien er hetzelfde uit. Noch de deelnemer noch het onderzoeksteam weet in welke behandelgroep zij zijn toegewezen.

Deelnemers ontvangen de medicatie dezelfde dag of ontvangen deze via aangetekende post.

De 2 behandelarmen zijn:

1. Modafinil (een stimulerend medicijn) Indien gerandomiseerd naar deze groep, wordt de deelnemer gevraagd een modafinilcapsule eenmaal 's ochtends in te nemen. Als hun vermoeidheid niet veel verbetert, kunnen zij na 2 weken een tweede tablet toevoegen. Indien nodig kunnen zij dan na 4 weken een derde tablet toevoegen. De totale behandeling duurt 12 weken.
2. Placebo Indien gerandomiseerd naar deze groep, neemt de deelnemer gedurende 12 weken eenmaal per dag een placebotablet in. Als hun vermoeidheid niet veel verbetert, kunnen zij na 2 weken een tweede tablet toevoegen. Indien nodig kunnen zij dan na 4 weken een derde tablet toevoegen. De totale behandeling duurt 12 weken. Deelnemers weten niet welke behandeling (modafinil of placebo) zij innemen.

De deelnemer ontmoet het onderzoeksteam opnieuw 6 en 12 weken na start van de behandeling. Dit kan persoonlijk of online zijn. Deze afspraken duren ongeveer 30 minuten en omvatten:

• Herhaling van de meeste vragenlijsten die aan het begin zijn ingevuld
• Een evaluatie van de algemene gezondheid en andere medicatie
• Herhaalde bloedtesten en gewichtsmeting (alleen 12 weken)
• Herhaalde handknijpkrachtmeting (alleen 12 weken)

Hoewel zij na 12 weken stoppen met de behandeling, vragen de onderzoekers deelnemers of zij een laatste bezoek 6 weken later kunnen bijwonen. Dit is niet verplicht. Het omvat het herhalen van de meeste vragenlijsten. Gedurende de hele periode kunnen deelnemers nog steeds toegang krijgen tot elke gesprekstherapie voor depressie of vermoeidheid, maar zij mogen geen andere antidepressiva starten.

Voortgangscriteria: De mijlpalen voor voortgang naar een volledige effectiviteitsklinische studie zijn gebaseerd op het aandeel-ten-opzichte-van-doel van gerandomiseerde patiënten in het algemeen, % dat 12 weken behandeling voltooit, % deelnemers dat ten minste 75% van de voorgeschreven medicatie inneemt, % van de geplande gegevens en monsters die op 12 weken zijn verzameld, en % deelnemers dat de behandeling als acceptabel beschrijft (≥6/10 op een 0-10 schaal).

Steekproefomvang: Als haalbaarheidsstudie zijn powerberekeningen voor een behandelingseffect niet van toepassing. De onderzoekers werven 70 deelnemers (35 per groep), wat voldoende is om robuuste variantieschattingen te genereren. Op basis van 70 patiënten en een verwachte follow-uppercentage van 80% zal een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval niet meer dan 12% van de waargenomen proportie bedragen.

Gegevensbeheer:

Gegevens worden verzameld op papieren case report form (CRF) en vervolgens overgedragen naar een elektronische case report form (eCRF). Het type activiteit dat een individuele gebruiker kan ondernemen, wordt gereguleerd door de rechten die zijn gekoppeld aan zijn/haar gebruikersidentificatiecode en wachtwoord. Alle formulieren en banden met betrekking tot studiedata worden bewaard in afgesloten kasten. Toegang tot de studiedata is beperkt. De database is beveiligd met een wachtwoord.

Statistische methoden:

Een statistisch analyseplan (SAP) wordt goedgekeurd door de onafhankelijke statisticus van de Trial Steering Committee. De analysepopulatie gebruikt intention-to-treat principes. Een wervingsgrafiek van voorspelde versus werkelijke werving wordt maandelijks gegenereerd.

De doorstroom van deelnemers door de studie wordt gepresenteerd. Beschrijvende gegevens worden gepresenteerd in de vorm van gemiddelden en standaarddeviaties; medianen en bereiken; of percentages met 95% betrouwbaarheidsintervallen, afhankelijk van de te beschrijven gegevens. De onderzoekers gebruiken lineaire gemengde modellen om het tussen groepen gecorrigeerde gemiddelde verschil (aMD) tussen de mirtazapine- en placebogroepen op week 12 te schatten na correctie voor baselinescores, tijd, en een behandeling-tijd-interactie. Bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen worden gepresenteerd naast de aMD zonder p-waarden. Meer details worden verstrekt in het statistisch analyseplan.

Tijdlijn: Deze 24-maanden studie omvat maximaal 5 maanden voor opzet en goedkeuring, 12 maanden voor werving (plus 3 maanden reserve), 4 maanden voor follow-upbezoeken (inclusief post-behandeling follow-ups) en 3 maanden voor rapportage en verspreiding.