Klinická studie pro vyhodnocení bezpečnosti a protinádorové aktivity přípravku AB-201

Kritéria zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 19 let v době podpisu informovaného souhlasu.
3. ECOG performance status 0 až 1.
4. Pacienti s předpokládanou délkou přežití alespoň 3 měsíce.
5. Histologicky potvrzený HER2-pozitivní karcinom žaludku/GEJ ≥ IHC 1+ do 36 měsíců před zařazením do studie.
6. Potvrzená diagnóza (patologicky doložená) pokročilého/neoperabilního nebo metastatického HER2+ karcinomu žaludku/GEJ, který je refrakterní nebo netoleruje standardní léčbu, nebo pro který není dostupná standardní léčba.

7. Předchozí protinádorové léčby podle směrnic National Comprehensive Cancer Network (NCCN):

   1. Pacienti s karcinomem žaludku/GEJ museli podstoupit ≥ 2 předchozí systémové léčby.
   2. Pacienti s IHC 3+ nebo IHC 2+/ISH+ nádory museli být dříve léčeni HER2-targetovanou terapií.
   3. Pokud vyšetřující lékař určí, že nezbývá žádná standardní léčba.

8. Dostatečné vyplavovací období před podáním AB-201, definované jako:

   • Hlavní chirurgický výkon ≥ 4 týdny.
   • Radiační terapie ≥ 4 týdny (pokud paliativní stereotaktická radioterapie bez abdominální oblasti, ≥ 2 týdny).
   • Autologní transplantace ≥ 3 měsíce.
   • Chemoterapie (včetně léčby protilátkami) ≥ 3 týdny (≥ 2 týdny pro léčiva na bázi 5-fluorouracilu, folinátů a/nebo týdenního paklitaxelu. ≥ 6 týdnů pro nitrosourea nebo mitomycin C, > 1 týden pro TKI schválené pro léčbu karcinomu prsu nebo žaludku/GEJ – základní CT vyšetření musí být provedeno po ukončení léčby TKI).
   • Hormonální terapie ≥ 3 týdny.
   • Imunoterapie ≥ 4 týdny.
9. Měřitelné onemocnění nebo neměřitelné, ale hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1, hodnocené pomocí CT nebo MRI, s alespoň jedním měřitelným nebo neměřitelným, ale hodnotitelným ložiskem.
10. Saturace kyslíkem měřená pulzním oxymetrem ≥ 92 % v klidu při pokojovém vzduchu.
11. Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥ 50 % a bez známek perikardiálního výpotku stanoveného echokardiografií (ECHO)/MUGA skenem.

12. Základní laboratorní hodnoty splňující následující požadavky pro prokázání dostatečné hematologické, renální a jaterní funkce:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/L).
    • Trombocyty (PLT) ≥ 75000/mm³ (75 × 10⁹/L).
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfuze jsou povoleny až 2 týdny před první dávkou AB-201 a podle potřeby během léčby).
    • Klírens kreatininu ≥ 45 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m² podle MDRD rovnice.
    • Celkový bilirubin v séru < 2,5 mg/dL (< 5 mg/dL pro pacienty se známým Gilbertovým syndromem).
    • Jaterní transaminázy (AST/ALT/ALP) ≤ 3 × ULN; pacienti s jaterními metastázami mohou mít AST, ALT a ALP ≤ 5 × ULN.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní metastázy CNS nebo postižení CNS, s výjimkou anamnézy alespoň 3 měsíců trvající remise léčeného onemocnění a bez změny dávky steroidů alespoň 28 dní před zařazením do studie.

2. Známé minulé nebo současné malignity kromě diagnózy pro zařazení, s výjimkou:

   1. Karcinomu děložního čípku stadia 1B nebo nižšího.
   2. Neinvazivního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
   3. Neinvazivního, povrchového karcinomu močového měchýře.
   4. Karcinomu prostaty s aktuální hladinou PSA < 0,1 ng/mL.
   5. Jakéhokoli vyléčitelného karcinomu s délkou CR > 2 roky.
   6. Zařazení jiných malignit je možné dle uvážení vyšetřujícího lékaře.

3. Známé klinicky významné srdeční onemocnění, včetně:

   1. Nástup nestabilní anginy pectoris do 6 měsíců od podpisu informovaného souhlasu.
   2. Akutní infarkt myokardu do 6 měsíců od podpisu informovaného souhlasu.
   3. Srdeční selhání (stupně II, III nebo IV podle Newyorské srdeční asociace).
   4. Porušená srdeční funkce (LVEF < 50 %) hodnocená echokardiografií nebo MUGA skenem.
   5. Pacienti s nekontrolovanou arytmií nebo hypertenzí.
   6. Pacienti s onemocněním srdečních chlopní.
4. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nedosáhnutí stupně ≤ 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, verze 5.0) nebo hodnot uvedených v kritériích zařazení/vyloučení, s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot, které jinak splňují kritéria zařazení.
5. Probíhající nekontrolované systémové infekce vyžadující antibiotickou, antimykotickou nebo antivirovou léčbu.
6. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) na základě laboratorních testů provedených během screeningového období. Pacienti infikovaní HBV jsou považováni za způsobilé, pokud je jejich virová nálož pod institucionálním limitem kvantifikace (LOQ) a pacient je na stabilní virové supresivní terapii. Pacienti infikovaní HCV jsou považováni za způsobilé, pokud dokončili kurativní antivirovou léčbu a jejich HCV RNA virová nálož je pod institucionálním LOQ.
7. Plánované nebo vyžadované podání živé vakcíny během léčebného období studie.
8. Anamnéza přecitlivělosti nebo intolerance na cyklofosfamid nebo fludarabin.

9. Ženy v reprodukčním věku, které nejsou schopné nebo ochotné používat vhodnou antikoncepci (např. jakoukoli kombinaci kondomu, pesarů, nitroděložních tělísek [IUD] a hormonálních perorálních kontraceptiv nebo vasektomie partnera) po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce AB-201.

   Muži musí být sterilní (biologicky nebo chirurgicky) nebo se zavázat k používání vysoce účinné metody antikoncepce (jakákoli schválená kombinace fyzických nebo chemických metod) až do alespoň 6 měsíců po podání poslední dávky AB-201.)

10. Aktuální těhotenství nebo kojení (kojení nesmí být zahájeno do 6 měsíců po poslední dávce AB-201).
11. Jakékoli další okolnosti, které by mohly ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti, nebo které vyšetřující lékař považuje za nevhodné pro zařazení.
12. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní poruchy CNS, jako jsou záchvatové poruchy (např. epilepsie), cerebrovaskulární ischemie/krvácení, demence, onemocnění mozečku, mozkový edém, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
13. Jakékoli zdravotní, psychologické, rodinné nebo sociologické podmínky, které by podle názoru vyšetřujícího lékaře nebo sponzorova lékařského monitora narušily schopnost pacienta přijímat studijní léčbu nebo dodržovat požadavky studie, včetně porozumění a udělení informovaného souhlasu.
14. Těžká progrese onemocnění nebo zhoršení zdravotního stavu do 2 týdnů před lymfodeplečním režimem, které by podle názoru vyšetřujícího lékaře mohlo narušit schopnost pacienta přijímat studijní léčbu nebo dodržovat požadavky studie.
15. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci orgánů.
16. Pacienti s anamnézou jedné nebo více terapií imunitními buňkami.