Studie farmakokinetiky a bezpečnosti anaprazolu sodného u speciálních populací

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit souvisejících se studií, prokázat porozumění postupům a metodologii studie a být ochotni přísně dodržovat protokol klinického hodnocení pro dokončení studie;
2. Subjekty (včetně jejich partnerů) musí souhlasit s tím, že nemají plány na početí od screeningu až do 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného léčiva a že během tohoto období budou dobrovolně praktikovat účinnou antikoncepci;
3. Ve věku 18 až 70 let (včetně) v době podepsání informovaného souhlasu, mužského nebo ženského pohlaví. Pro skupinu seniorů musí být subjekty ve věku 65 let nebo starší (včetně);
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 32 kg/m² (včetně);
5. Subjekty ve zdravé skupině by měly být co nejvíce přizpůsobeny subjektům ve skupinách s jaterním poškozením, renálním poškozením a seniorech z hlediska pohlaví a hmotnosti a navíc přizpůsobeny věku skupinám s jaterním a renálním poškozením;

6. Subjekty ve skupině s jaterním poškozením musí splňovat také všechna následující další kritéria:

   Subjekty s chronickým poškozením jater způsobeným primárními jaterními onemocněními (např. hepatitida B, hepatitida C, autoimunitní hepatitida, alkoholické onemocnění jater atd.), klasifikovanými jako jaterní nedostatečnost Child-Pugh stupně B; Klinicky diagnostikovaná cirhóza; eGFR > 59 ml/min; Subjekty jsou buď ty se stabilním režimem souběžné medikace (pro jaterní poškození/komplikace/jiná onemocnění) po dobu ≥2 týdnů před podáním dávky, která nevyžaduje očekávanou úpravu (s výjimkou např. diuretik/inzulínu), nebo ty, které takové léky neužívají;

7. Subjekty ve skupině s renálním poškozením musí splňovat také všechna následující další kritéria:

Diagnostikováno s chronickým onemocněním ledvin (CKD), definovaným jako přítomnost jakéhokoli markeru poškození ledvin nebo GFR < 60 ml/min po dobu delší než 3 měsíce (důkaz může zahrnovat ambulantní záznamy, lůžkové záznamy nebo laboratorní zprávy); GFR musí splňovat následující kritéria: Střední renální poškození (CKD Stupeň 3): 30-59 ml/min (včetně); Těžké renální poškození (CKD Stupeň 4): 15-29 ml/min (včetně); Poznámka: Stupňování bude určeno výhradně na základě druhého naplánovaného měření GFR během screeningového období; Renální funkce musí být stabilní, definovaná jako splnění jednoho z následujících kritérií na základě dvou měření GFR provedených před podáním dávky (s minimálním intervalem 3 dnů mezi měřeními): Oba výsledky spadají do stejného CKD stupně; nebo kolísání mezi dvěma výsledky GFR je <10% (vypočteno jako: [(Druhý výsledek - První výsledek) / První výsledek] × 100%).

Kritéria pro vyloučení:

1. Subjekty s anamnézou přecitlivělosti nebo alergické konstituce (včetně závažných alergií na léky nebo hypersenzitivních reakcí na léky), nebo se známou alergií na zkoumané léčivo nebo kteroukoli z jeho pomocných látek;
2. QTcF (muž) > 470 ms, QTcF (žena) > 480 ms;
3. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg navzdory antihypertenzní léčbě. Toto kritérium se nevztahuje na subjekty ve zdravé skupině;
4. Anamnéza dysfagie nebo jakéhokoli gastrointestinálního onemocnění, které může ovlivnit absorpci léčiva, včetně časté nauzey nebo zvracení z jakékoli etiologie;
5. Anamnéza závažné infekce, traumatu, gastrointestinální chirurgie nebo jiné větší chirurgie do 4 týdnů před screeningem;
6. Podání jakékoli vakcíny do 14 dnů před screeningem, nebo záměr podstoupit jakékoli očkování během průběhu studie;
7. Darování nebo ztráta krve ≥ 400 ml do 3 měsíců před screeningem, nebo záměr darovat krev během studie;
8. Užívání středně silných nebo silných inhibitorů/induktorů CYP3A4 do 2 týdnů před screeningem, nebo plánované souběžné užívání během studie; nebo užívání substrátů citlivých na CYP3A4 do 2 týdnů před screeningem nebo plánované užívání během studie;
9. Užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI, např. rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol) do 2 týdnů před screeningem nebo plánované souběžné užívání během studie; léky známé tím, že ovlivňují clearance sérového kreatininu (např. kalcium dobesilát, trimethoprim/sulfamethoxazol, cimetidin); léky náchylné k poškození jater (např. nesteroidní protizánětlivé léky, antibiotika, antituberkulotika, antimykotika, glukokortikoidy); nebo léky s vysokou vazbou na plazmatické proteiny (např. warfarin, dikumarol, diazepam, fenylbutazon, digitoxin);
10. Konzumace speciálních diet (včetně pitahaye, manga, pomela a/nebo potravin obsahujících xanthin jako je čokoláda) do 2 týdnů před podáním dávky, a/nebo obvyklý nadměrný příjem čaje, kávy, grapefruitu/grapefruitové šťávy nebo nápojů s obsahem kofeinu (průměrně >8 šálků denně, 200 ml na šálek);
11. Anamnéza nadměrné konzumace alkoholu, definovaná jako >14 jednotek týdně v průměru, během 3 měsíců předcházejících screeningu (kde 1 jednotka alkoholu odpovídá 360 ml piva, 45 ml 40% destilátů nebo 150 ml vína);
12. Pozitivní výsledek dechové zkoušky na alkohol nebo screeningu moči na drogy při screeningu;
13. Průměrná spotřeba cigaret ≥10 cigaret denně do 3 měsíců před screeningem;
14. Anamnéza zneužívání drog nebo látek;
15. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženy v reprodukčním věku s pozitivním těhotenským testem;
16. Nesnášenlivost venepunkce nebo anamnéza synkopy z jehel/fobie;
17. Užívání jakéhokoli zkoumaného léčiva do 3 měsíců před screeningem nebo plánovaná účast v jiném klinickém hodnocení během této studie;

18. Jiné stavy, které podle názoru vyšetřovatele ohrožují vhodnost subjektu pro studii;

    Zdravé subjekty budou vyloučeny, pokud splňují kterékoli z následujících kritérií:

19. Anamnéza jaterního poškození nebo renálního poškození;
20. Jakékoli klinicky významné aktivní nebo chronické onemocnění ovlivňující hlavní orgánové systémy (např. oběhový, endokrinní, neurologický, trávicí, dýchací, hematologický, imunologický, psychiatrický nebo metabolický systém) při screeningu, nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který by mohl potenciálně zkreslit interpretaci výsledků studie;
21. Klinicky významné abnormality (dle posouzení vyšetřovatele) při fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, laboratorních testech, 12svodovém EKG, ultrazvuku břicha nebo rentgenu hrudníku;
22. Pozitivní screeningový výsledek pro kteroukoli z následujících položek: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátka proti hepatitidě C (HCV Ab), antigen/protilátka HIV nebo protilátka proti syfilis;

23. Podání jakéhokoli léku na předpis, volně prodejného léku, vitaminového doplňku nebo bylinného přípravku do 14 dnů před screeningem;

    Subjekty ve skupině s jaterním poškozením budou vyloučeny, pokud splňují kterékoli z následujících kritérií:

24. Subjekty, které vykazují kterékoli z následujících stavů a jsou považovány vyšetřovatelem za nevhodné pro tuto studii, budou vyloučeny:

    Předchozí transplantace jater; Onemocnění jako biliární cirhóza nebo extrahepatická biliární obstrukce;

    Diagnóza rakoviny jater nebo jiných maligních nádorů, s následujícími výjimkami:

    Některé zcela vyléčené rakoviny po chirurgické resekci, jako je bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže, nebo karcinom in situ děložního čípku; Pacienti s rakovinou jater, kteří podstoupili radikální terapii bez recidivy; Pacienti s rakovinou jater klasifikovaní jako BCLC stádium 0. Akutní selhání jater; Anamnéza krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů do 3 měsíců před screeningem;

25. Výsledky laboratorních testů při screeningu splňující kterékoli z následujících kritérií:

    1. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 5 × horní hranice normálu (ULN);
    2. Absolutní počet neutrofilů < 0,75 × 10⁹/l;
    3. Hemoglobin < 80 g/l;
    4. Alfa-fetoprotein (AFP) > 100 ng/ml;
    5. Počet trombocytů < 40 × 10⁹/l; nebo jakákoli jiná klinicky významná laboratorní abnormalita, která podle úsudku vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro studii;
26. Pozitivní screeningový výsledek pro antigen/protilátku HIV; Pozitivní výsledek testu na protilátky proti syfilis s potvrzujícím pozitivním testem rychlé plazmatické reagin (RPR);

27. Kromě primárního jaterního onemocnění budou subjekty vyloučeny, pokud při screeningu vykazují jakékoli jiné závažné systémové onemocnění – včetně, ale neomezující se na významná gastrointestinální, respirační, renální, neurologická, hematologická, endokrinní, imunologická, psychiatrická nebo kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění – která podle úsudku vyšetřovatele by je činila nevhodnými pro studii;

    Subjekty ve skupině s renálním poškozením budou vyloučeny, pokud splňují kterékoli z následujících kritérií:

28. Akutní selhání ledvin, předchozí transplantace ledvin nebo potřeba renální dialýzy během studie;
29. Subjekty budou vyloučeny, pokud kromě chronického onemocnění ledvin a jeho komplikací mají anamnézu nebo současný důkaz jakéhokoli jiného závažného systémového onemocnění – včetně, ale neomezující se na významná gastrointestinální, respirační, neurologická, hematologická, endokrinní, onkologická (s výjimkou zcela resekovaného in situ bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo duktálního karcinomu in situ prsu), imunologická, psychiatrická nebo kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění – která podle názoru vyšetřovatele by účast ve studii byla nevhodná;
30. ALT ≥ 2 × ULN, AST ≥ 2 × ULN; Sérový celkový bilirubin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/l; Absolutní počet neutrofilů < 1,3 × 10⁹/l; Hemoglobin < 80 g/l; Počet trombocytů < 100 × 10⁹/l; Jakákoli jiná klinicky významná laboratorní abnormalita, která podle úsudku vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro studii;
31. Kongestivní srdeční selhání klasifikované jako New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV, nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % při screeningu;

32. Pozitivní výsledek pro antigen/protilátku HIV; Pozitivní výsledek testu na protilátky proti syfilis s potvrzujícím pozitivním testem rychlé plazmatické reagin (RPR);

    Staří subjekty budou vyloučeny, pokud splňují kterékoli z následujících kritérií:

33. Subjekty budou vyloučeny, pokud při screeningu mají jakékoli jiné závažné systémové onemocnění – včetně, ale neomezující se na významná gastrointestinální, respirační, renální, neurologická, hematologická, endokrinní, onkologická (s výjimkou zcela resekovaného in situ bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo duktálního karcinomu in situ prsu), imunologická, psychiatrická nebo kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění – a pokud podle úsudku vyšetřovatele by účast byla nevhodná;
34. Hladina glukózy nalačno > 7,0 mmol/l;
35. ALT ≥ 1,5 × ULN, AST ≥ 1,5 × ULN; Sérový celkový bilirubin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/l; Kreatinin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/l; Hemoglobin < 100 g/l; Počet trombocytů < 100 × 10⁹/l; Jakákoli jiná klinicky významná laboratorní abnormalita, která podle úsudku vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro studii;
36. Pozitivní screeningový výsledek pro kteroukoli z následujících položek: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátka proti hepatitidě C (HCV Ab), antigen/protilátka HIV nebo protilátka proti syfilis.