En undersøgelse af farmakokinetikken og sikkerheden af anaprazolnatrium i særlige populationer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrive informeret samtykkeformular før nogen undersøgelsesrelaterede aktiviteter påbegyndes, demonstrere forståelse af forsøgsprocedurer og metodologi og være villig til strengt at overholde det kliniske forsøgsprotokol for gennemførelse af undersøgelsen;
2. Forsøgspersoner (inklusive deres partnere) skal acceptere at have ingen planer om undfangelse fra screening indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen og frivilligt praktisere effektiv prævention i denne periode;
3. 18 til 70 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke, enten mand eller kvinde. For den ældre gruppe skal forsøgspersoner være 65 år eller ældre (inklusive);
4. Kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 32 kg/m² (inklusive);
5. Forsøgspersoner i den sunde gruppe skal matches så tæt som muligt med dem i leverinsufficiens-, nyreinsufficiens- og ældregrupperne med hensyn til køn og vægt og yderligere matches for alder med lever- og nyreinsufficiensgrupperne;

6. Forsøgspersoner i leverinsufficiensgruppen skal også opfylde alle følgende yderligere kriterier:

   Forsøgspersoner med kronisk leverskade på grund af primære leversygdomme (f.eks. hepatitis B, hepatitis C, autoimmun hepatitis, alkoholisk leversygdom osv.), klassificeret som Child-Pugh grad B leverinsufficiens; Klinisk diagnosticeret cirrose; eGFR > 59 mL/min; Forsøgspersoner er enten dem med et stabilt samtidigt medicinregime (for leverinsufficiens/komplikationer/andre sygdomme) i ≥2 uger før dosering uden forventet justering (undtagen f.eks. diuretika/insulin), eller dem ikke på sådan medicin;

7. Forsøgspersoner i nyreinsufficiensgruppen skal også opfylde alle følgende yderligere kriterier:

Diagnosticeret med kronisk nyresygdom (CKD), defineret som tilstedeværelse af enhver markør for nyreskade eller GFR < 60 mL/min i mere end 3 måneder (bevis kan inkludere ambulante journaler, indlæggelsesjournaler eller laboratorierapporter); GFR skal opfylde følgende kriterier: Moderat nyreinsufficiens (CKD stadium 3): 30-59 mL/min (inklusive); Svær nyreinsufficiens (CKD stadium 4): 15-29 mL/min (inklusive); Bemærk: Stadieinddeling vil udelukkende bestemmes baseret på den anden planlagte GFR-måling i screeningsperioden; Nyrefunktionen skal være stabil, defineret som opfyldelse af et af følgende kriterier baseret på to GFR-målinger taget før dosering (med mindst 3 dages interval mellem målingerne): Begge resultater falder inden for samme CKD-stadium; eller fluktuationen mellem de to GFR-resultater er <10% (beregnet som: [(Andet resultat - Første resultat) / Første resultat] × 100%).

Eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med historie for overfølsomhed eller allergisk konstitution (inklusive svær lægemiddelallergi eller lægemiddeloverfølsomhedsreaktioner), eller med kendt allergi over for undersøgelsesmedicinen eller nogen af dens hjælpestoffer;
2. QTcF (mand) > 470 ms, QTcF (kvinde) > 480 ms;
3. Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg på trods af antihypertensiv behandling. Dette kriterium gælder ikke for forsøgspersoner i den sunde gruppe;
4. Historie for synkebesvær eller enhver gastrointestinal lidelse, der kan påvirke lægemiddelabsorption, inklusive hyppig kvalme eller opkastning på grund af enhver etiologi;
5. Historie for svær infektion, traume, gastrointestinal kirurgi eller anden større kirurgi inden for 4 uger før screening;
6. Modtagelse af enhver vaccine inden for 14 dage før screening, eller intention om at modtage enhver vaccination under forsøgets forløb;
7. Donation eller tab af blod ≥ 400 mL inden for 3 måneder før screening, eller intention om at donere blod under undersøgelsen;
8. Brug af moderate eller stærke CYP3A4-hæmmere/inducere inden for 2 uger før screening, eller planlagt samtidig brug under undersøgelsen; eller brug af CYP3A4-følsomme substrater inden for 2 uger før screening eller planlagt brug under undersøgelsen;
9. Brug af protonpumpehæmmere (PPI'er, f.eks. rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol) inden for 2 uger før screening eller planlagt samtidig brug under undersøgelsen; lægemidler kendt for at påvirke serumkreatinin clearance (f.eks. calciumdobesilat, trimethoprim/sulfamethoxazol, cimetidin); lægemidler med tendens til at forårsage leverskade (f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler, antibiotika, antituberkulotika, antimykotika, glukokortikoider); eller lægemidler med høj plasmaproteinbinding (f.eks. warfarin, dikumarol, diazepam, fenylbutazon, digitoksin);
10. Indtagelse af særlige diæter (inklusive pitaya, mango, pomelo og/eller xanthinholdige fødevarer såsom chokolade) inden for 2 uger før dosering, og/eller sædvanlig overdreven indtagelse af te, kaffe, grapefrugt/grapefrugtjuice eller koffeinholdige drikkevarer (gennemsnit >8 kopper per dag, 200 mL per kop);
11. Historie for overdreven alkoholindtagelse, defineret som >14 enheder per uge i gennemsnit, inden for de 3 måneder forud for screening (hvor 1 alkoholenhed svarer til 360 mL øl, 45 mL 40% destilleret spiritus eller 150 mL vin);
12. Positivt resultat på alkoholåndeprøve eller urin-narkotikascreening ved screening;
13. Gennemsnitligt cigaretforbrug på ≥10 cigaretter per dag inden for 3 måneder før screening;
14. Historie for lægemiddelmisbrug eller stofmisbrug;
15. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder i den fødedygtige alder med positiv graviditetstest;
16. Intolerance over for venepunktur eller historie for nåle-/fobisynkope;
17. Brug af enhver undersøgelsesmedicin inden for 3 måneder før screening eller planlagt deltagelse i et andet klinisk forsøg under denne undersøgelse;

18. Andre forhold anset af undersøgeren for at kompromittere forsøgspersonens egnethed til undersøgelsen;

    Sunde forsøgspersoner vil blive ekskluderet, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

19. Historie for leverinsufficiens eller nyreinsufficiens;
20. Enhver klinisk signifikant aktiv eller kronisk sygdom, der påvirker hovedorgansystemer (f.eks. cirkulation, endokrine, neurologiske, fordøjelses-, respiratoriske, hematologiske, immunologiske, psykiatriske eller metaboliske systemer) ved screening, eller enhver anden medicinsk tilstand, der potentielt kunne forvirre fortolkningen af undersøgelsesresultater;
21. Klinisk signifikante abnormaliteter (som vurderet af undersøgeren) i fysisk undersøgelse, vitale tegn, laboratorieprøver, 12-aflednings EKG, abdominal ultralyd eller røntgenbillede af brystkassen;
22. Positivt screeningsresultat for et af følgende: hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C antistof (HCV Ab), HIV antigen/antistof eller syfilis antistof;

23. Administration af enhver receptpligtig medicin, håndkøbsmedicin, vitamintilskud eller urtemedicin inden for 14 dage før screening;

    Forsøgspersoner i leverinsufficiensgruppen vil blive ekskluderet, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

24. Forsøgspersoner, der præsenterer sig med et af følgende forhold og anses af undersøgeren som uegnede til denne undersøgelse, vil blive ekskluderet:

    Tidligere levertransplantation; Sygdomme såsom galdecirrose eller ekstrahepatisk galdeobstruktion;

    Diagnose af leverkræft eller andre ondartede svulster, med følgende undtagelser:

    Visse fuldstændigt helbredte kræftformer efter kirurgisk resektion, såsom basalcellecarcinom eller planocellulært carcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen; Leverkræftpatienter, der har modtaget radikal terapi uden recidiv; Leverkræftpatienter klassificeret som BCLC stadium 0. Akut leversvigt; Historie for spiserørs- eller mavevariceblødning inden for 3 måneder før screening;

25. Laboratorieprøveresultater ved screening, der opfylder et af følgende kriterier:

    1. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 5 × øvre grænse for normal (ULN);
    2. Absolut neutrofiltal < 0,75 × 10⁹/L;
    3. Hæmoglobin < 80 g/L;
    4. Alfa-fetoprotein (AFP) > 100 ng/mL;
    5. Thrombocytantal < 40 × 10⁹/L; eller enhver anden klinisk signifikant laboratorieabnormalitet, der efter undersøgerens bedømmelse gør forsøgspersonen uegnet til undersøgelsen;
26. Positivt screeningsresultat for HIV antigen/antistof; Positivt syfilis antistoftestresultat med et bekræftende positivt rapid plasma reagin (RPR) test;

27. Ud over den primære levertilstand vil forsøgspersoner blive ekskluderet, hvis de ved screening præsenterer sig med enhver anden svær systemisk sygdom - inklusive men ikke begrænset til signifikant gastrointestinal, respiratorisk, renal, neurologisk, hematologisk, endokrin, immun, psykiatrisk eller kardiovaskulær/cerebrovaskulær lidelse - der efter undersøgerens bedømmelse ville gøre dem uegnede til undersøgelsen;

    Forsøgspersoner i nyreinsufficiensgruppen vil blive ekskluderet, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

28. Akut nyresvigt, tidligere nyretransplantation eller behov for nyredialyse under undersøgelsen;
29. Forsøgspersoner vil blive ekskluderet, hvis de ud over kronisk nyresygdom og dens komplikationer har en historie eller nuværende evidens for enhver anden svær systemisk lidelse - inklusive men ikke begrænset til signifikant gastrointestinal, respiratorisk, neurologisk, hematologisk, endokrin, onkologisk (undtagen fuldstændigt resekeret in situ basalcellecarcinom, kutant planocellulært carcinom, carcinoma in situ i livmoderhalsen eller duktalt carcinoma in situ i brystet), immunologisk, psykiatrisk eller kardiovaskulær/cerebrovaskulær sygdom - der efter undersøgerens mening ville gøre deltagelse i undersøgelsen uhensigtsmæssig;
30. ALT ≥ 2 × ULN, AST ≥ 2 × ULN; Serum totalt bilirubin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/L; Absolut neutrofiltal < 1,3 × 10⁹/L; Hæmoglobin < 80 g/L; Thrombocytantal < 100 × 10⁹/L; Enhver anden klinisk signifikant laboratorieabnormalitet, der efter undersøgerens bedømmelse gør forsøgspersonen uegnet til undersøgelsen;
31. Kongestiv hjertesvigt klassificeret som New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50% ved screening;

32. Positivt resultat for HIV antigen/antistof; Positivt syfilis antistoftestresultat med et bekræftende positivt rapid plasma reagin (RPR) test;

    Ældre forsøgspersoner vil blive ekskluderet, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

33. Forsøgspersoner vil blive ekskluderet, hvis de ved screening har enhver anden svær systemisk sygdom - inklusive men ikke begrænset til signifikant gastrointestinal, respiratorisk, renal, neurologisk, hematologisk, endokrin, onkologisk (undtagen fuldstændigt resekeret in situ basalcellecarcinom, planocellulært carcinom i huden, carcinoma in situ i livmoderhalsen eller duktalt carcinoma in situ i brystet), immunologisk, psykiatrisk eller kardiovaskulær/cerebrovaskulær lidelse - og hvis efter undersøgerens bedømmelse deltagelse ville være uhensigtsmæssig;
34. Fastende blodsukker > 7,0 mmol/L;
35. ALT ≥ 1,5 × ULN, AST ≥ 1,5 × ULN; Serum totalt bilirubin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/L; Kreatinin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/L; Hæmoglobin < 100 g/L; Thrombocytantal < 100 × 10⁹/L; Enhver anden klinisk signifikant laboratorieabnormalitet, der efter undersøgerens bedømmelse gør forsøgspersonen uegnet til undersøgelsen;
36. Positivt screeningsresultat for et af følgende: hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C antistof (HCV Ab), HIV antigen/antistof eller syfilis antistof.