Uno studio della farmacocinetica e della sicurezza del sodio anaprazolo in popolazioni speciali

Criteri di inclusione:

1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività correlata allo studio, dimostrare di comprendere le procedure e la metodologia della sperimentazione ed essere disposti ad aderire rigorosamente al protocollo dello studio clinico per il completamento della sperimentazione;
2. I soggetti (inclusi i loro partner) devono accettare di non avere piani di concepimento dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale e di praticare volontariamente una contraccezione efficace durante questo periodo;
3. Età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato, di sesso maschile o femminile. Per il gruppo degli anziani, i soggetti devono avere 65 anni o più (inclusi);
4. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m² (inclusi);
5. I soggetti nel gruppo sano devono essere abbinati il più possibile a quelli dei gruppi con insufficienza epatica, insufficienza renale e anziani in termini di sesso e peso, e inoltre abbinati per età con i gruppi con insufficienza epatica e renale;

6. I soggetti nel gruppo con insufficienza epatica devono soddisfare anche tutti i seguenti criteri aggiuntivi:

   Soggetti con danno epatico cronico dovuto a malattie epatiche primarie (ad esempio, epatite B, epatite C, epatite autoimmune, malattia epatica alcolica, ecc.), classificati come insufficienza epatica di grado B secondo Child-Pugh; Cirrosi diagnosticata clinicamente; eGFR > 59 mL/min; I soggetti sono quelli con un regime di terapia concomitante stabile (per insufficienza epatica/complicazioni/altre malattie) per ≥2 settimane prima della dose che non richiede una modifica prevista (escludendo, ad esempio, diuretici/insulina), o quelli che non assumono tali farmaci;

7. I soggetti nel gruppo con insufficienza renale devono soddisfare anche tutti i seguenti criteri aggiuntivi:

Diagnosi di malattia renale cronica (CKD), definita come la presenza di qualsiasi marcatore di danno renale o GFR < 60 mL/min per più di 3 mesi (le prove possono includere cartelle cliniche ambulatoriali, ricoveri o rapporti di laboratorio); Il GFR deve soddisfare i seguenti criteri: Insufficienza renale moderata (CKD Stadio 3): 30-59 mL/min (inclusi); Insufficienza renale grave (CKD Stadio 4): 15-29 mL/min (inclusi); Nota: La stadiazione sarà determinata esclusivamente in base alla seconda misurazione programmata del GFR durante il periodo di screening; La funzione renale deve essere stabile, definita come il soddisfacimento di uno dei seguenti criteri basati su due misurazioni del GFR effettuate prima della somministrazione (con un intervallo di almeno 3 giorni tra le misurazioni): Entrambi i risultati rientrano nello stesso stadio di CKD; oppure la fluttuazione tra i due risultati del GFR è <10% (calcolata come: [(Secondo risultato - Primo risultato) / Primo risultato] × 100%).

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con anamnesi di ipersensibilità o costituzione allergica (inclusa grave allergia a farmaci o reazioni di ipersensibilità ai farmaci), o con allergia nota al farmaco sperimentale o a qualsiasi dei suoi eccipienti;
2. QTcF (maschio) > 470 ms, QTcF (femmina) > 480 ms;
3. Ipertensione non controllata, definita come pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia antipertensiva. Questo criterio non si applica ai soggetti nel gruppo sano;
4. Anamnesi di disfagia o qualsiasi disturbo gastrointestinale che possa influenzare l'assorbimento del farmaco, inclusi frequenti nausea o vomito dovuti a qualsiasi eziologia;
5. Anamnesi di infezione grave, trauma, intervento chirurgico gastrointestinale o altro intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening;
6. Ricezione di qualsiasi vaccino entro 14 giorni prima dello screening, o intenzione di ricevere qualsiasi vaccinazione durante il corso dello studio;
7. Donazione o perdita di sangue ≥ 400 mL entro 3 mesi prima dello screening, o intenzione di donare sangue durante lo studio;
8. Uso di inibitori/induttori moderati o forti di CYP3A4 entro 2 settimane prima dello screening, o uso concomitante pianificato durante lo studio; oppure uso di substrati sensibili di CYP3A4 entro 2 settimane prima dello screening o uso pianificato durante lo studio;
9. Uso di inibitori della pompa protonica (IPP, ad esempio, rabeprazolo, pantoprazolo, esomeprazolo) entro 2 settimane prima dello screening o uso concomitante pianificato durante lo studio; farmaci noti per influenzare la clearance della creatinina sierica (ad esempio, dobesilato di calcio, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina); farmaci inclini a causare danni epatici (ad esempio, farmaci antinfiammatori non steroidei, antibiotici, agenti antitubercolari, antifungini, glucocorticoidi); o farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche (ad esempio, warfarin, dicumarolo, diazepam, fenilbutazone, digitossina);
10. Consumo di diete speciali (inclusi pitaya, mango, pomelo e/o alimenti contenenti xantina come il cioccolato) entro 2 settimane prima della somministrazione, e/o abituale eccessiva assunzione di tè, caffè, pompelmo/succo di pompelmo o bevande contenenti caffeina (media >8 tazze al giorno, 200 mL per tazza);
11. Anamnesi di consumo eccessivo di alcol, definito come >14 unità alla settimana in media, entro i 3 mesi precedenti lo screening (dove 1 unità alcolica equivale a 360 mL di birra, 45 mL di distillato al 40%, o 150 mL di vino);
12. Risultato positivo al test dell'alcol nel respiro o allo screening delle droghe nelle urine allo screening;
13. Consumo medio di sigarette di ≥10 sigarette al giorno entro 3 mesi prima dello screening;
14. Anamnesi di abuso di droghe o uso improprio di sostanze;
15. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile con test di gravidanza positivo;
16. Intolleranza alla venipuntura o anamnesi di sincope da ago/fobia;
17. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 3 mesi prima dello screening o partecipazione pianificata a un'altra sperimentazione clinica durante questo studio;

18. Altre condizioni ritenute dallo sperimentatore che compromettono l'idoneità del soggetto per lo studio;

    I soggetti sani saranno esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

19. Anamnesi di insufficienza epatica o renale;
20. Qualsiasi malattia attiva o cronica clinicamente significativa che colpisce i principali sistemi di organi (ad esempio, circolatorio, endocrino, neurologico, digestivo, respiratorio, ematologico, immunologico, psichiatrico o metabolico) allo screening, o qualsiasi altra condizione medica che potrebbe potenzialmente confondere l'interpretazione dei risultati dello studio;
21. Anomalie clinicamente significative (giudicate dallo sperimentatore) nell'esame fisico, nei segni vitali, nei test di laboratorio, ECG a 12 derivazioni, ecografia addominale o radiografia del torace;
22. Risultato positivo allo screening per uno qualsiasi dei seguenti: antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo dell'epatite C (HCV Ab), antigene/anticorpo dell'HIV o anticorpo della sifilide;

23. Somministrazione di qualsiasi farmaco da prescrizione, farmaco da banco, integratore vitaminico o preparato a base di erbe entro 14 giorni prima dello screening;

    I soggetti nel gruppo con insufficienza epatica saranno esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

24. Soggetti che presentano una qualsiasi delle seguenti condizioni e sono ritenuti dallo sperimentatore non idonei per questo studio saranno esclusi:

    Trapianto di fegato precedente; Malattie come cirrosi biliare o ostruzione biliare extraepatica;

    Diagnosi di cancro al fegato o altri tumori maligni, con le seguenti eccezioni:

    Alcuni tumori completamente guariti dopo resezione chirurgica, come carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle, o carcinoma in situ della cervice uterina; Pazienti con cancro al fegato che hanno ricevuto terapia radicale senza recidiva; Pazienti con cancro al fegato classificati come stadio BCLC 0. Insufficienza epatica acuta; Anamnesi di sanguinamento da varici esofagee o gastriche entro 3 mesi prima dello screening;

25. Risultati dei test di laboratorio allo screening che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

    1. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 5 × limite superiore del normale (ULN);
    2. Conta assoluta dei neutrofili < 0,75 × 10⁹/L;
    3. Emoglobina < 80 g/L;
    4. Alfa-fetoproteina (AFP) > 100 ng/mL;
    5. Conta piastrinica < 40 × 10⁹/L; o qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, rende il soggetto non idoneo per lo studio;
26. Risultato positivo allo screening per antigene/anticorpo dell'HIV; Risultato positivo al test dell'anticorpo della sifilide con un test di conferma rapido plasma reagin (RPR) positivo;

27. Oltre alla condizione epatica primaria, i soggetti saranno esclusi se, allo screening, presentano qualsiasi altra malattia sistemica grave, inclusa ma non limitata a disturbi gastrointestinali, respiratori, renali, neurologici, ematologici, endocrini, immunitari, psichiatrici o cardiovascolari/cerebrovascolari significativi, che a giudizio dello sperimentatore li renderebbero non idonei per lo studio;

    I soggetti nel gruppo con insufficienza renale saranno esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

28. Insufficienza renale acuta, trapianto renale precedente o necessità di dialisi renale durante lo studio;
29. I soggetti saranno esclusi se, oltre alla malattia renale cronica e alle sue complicanze, hanno una storia o evidenza attuale di qualsiasi altro disturbo sistemico grave, incluso ma non limitato a malattie gastrointestinali, respiratorie, neurologiche, ematologiche, endocrine, oncologiche (tranne carcinoma a cellule basali in situ completamente resecato, carcinoma a cellule squamose cutaneo, carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma duttale in situ della mammella), immunologiche, psichiatriche o cardiovascolari/cerebrovascolari significative, che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero la partecipazione allo studio inappropriata;
30. ALT ≥ 2 × ULN, AST ≥ 2 × ULN; Bilirubina totale sierica > 1,5 × ULN; Albumina < 30 g/L; Conta assoluta dei neutrofili < 1,3 × 10⁹/L; Emoglobina < 80 g/L; Conta piastrinica < 100 × 10⁹/L; Qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, rende il soggetto non idoneo per lo studio;
31. Insufficienza cardiaca congestizia classificata come Classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA), o Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% allo screening;

32. Risultato positivo per antigene/anticorpo dell'HIV; Risultato positivo al test dell'anticorpo della sifilide, con un test di conferma rapido plasma reagin (RPR) positivo;

    I soggetti anziani saranno esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

33. I soggetti saranno esclusi se hanno qualsiasi altra malattia sistemica grave allo screening, inclusa ma non limitata a disturbi gastrointestinali, respiratori, renali, neurologici, ematologici, endocrini, oncologici (tranne carcinoma a cellule basali in situ completamente resecato, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma duttale in situ della mammella), immunologici, psichiatrici o cardiovascolari/cerebrovascolari significativi, e se, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione sarebbe inappropriata;
34. Glicemia a digiuno > 7,0 mmol/L;
35. ALT ≥ 1,5 × ULN, AST ≥ 1,5 × ULN; Bilirubina totale sierica > 1,5 × ULN; Albumina < 30 g/L; Creatinina > 1,5 × ULN; Albumina < 30 g/L; Emoglobina < 100 g/L; Conta piastrinica < 100 × 10⁹/L; Qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, rende il soggetto non idoneo per lo studio;
36. Risultato positivo allo screening per uno qualsiasi dei seguenti: antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo dell'epatite C (HCV Ab), antigene/anticorpo dell'HIV o anticorpo della sifilide.