Um Estudo da Farmacocinética e Segurança do Anaprazol Sódico em Populações Especiais

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado antes do início de quaisquer atividades relacionadas com o estudo, demonstrar compreensão dos procedimentos e metodologia do ensaio e estar disposto a aderir estritamente ao protocolo do ensaio clínico para conclusão do estudo;
2. Os sujeitos (incluindo os seus parceiros) devem concordar em não ter planos de conceção desde o rastreio até 6 meses após a última dose do medicamento em investigação e em praticar voluntariamente contraceção eficaz durante este período;
3. Idade entre 18 e 70 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado, de qualquer género. Para o grupo de idosos, os sujeitos devem ter 65 anos ou mais (inclusive);
4. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m² (inclusive);
5. Os sujeitos no grupo saudável devem ser correspondidos o mais próximo possível aos dos grupos com comprometimento hepático, comprometimento renal e idosos em termos de género e peso, e adicionalmente correspondidos por idade com os grupos de comprometimento hepático e renal;

6. Os sujeitos no grupo de comprometimento hepático devem também cumprir todos os seguintes critérios adicionais:

   Sujeitos com lesão hepática crónica devido a doenças hepáticas primárias (por exemplo, hepatite B, hepatite C, hepatite autoimune, doença hepática alcoólica, etc.), classificados como insuficiência hepática de grau B de Child-Pugh; Cirrose clinicamente diagnosticada; TFGe > 59 mL/min; Os sujeitos são aqueles com um regime de medicação concomitante estável (para comprometimento hepático/complicações/outras doenças) por ≥2 semanas antes da dose não requerendo ajuste antecipado (excluindo, por exemplo, diuréticos/insulina), ou aqueles que não estão sob tais medicações;

7. Os sujeitos no grupo de comprometimento renal devem também cumprir todos os seguintes critérios adicionais:

Diagnosticados com doença renal crónica (DRC), definida como a presença de qualquer marcador de dano renal ou TFGe < 60 mL/min por mais de 3 meses (a evidência pode incluir registos de consulta externa, registos de internamento ou relatórios laboratoriais); A TFGe deve cumprir os seguintes critérios: Comprometimento renal moderado (DRC Estágio 3): 30-59 mL/min (inclusive); Comprometimento renal grave (DRC Estágio 4): 15-29 mL/min (inclusive); Nota: A estadiagem será determinada unicamente com base na segunda medição programada da TFGe durante o período de rastreio; A função renal deve ser estável, definida como cumprindo um dos seguintes critérios com base em duas medições da TFGe realizadas antes da administração (com pelo menos um intervalo de 3 dias entre as medições): Ambos os resultados caem no mesmo estágio de DRC; ou a flutuação entre os dois resultados da TFGe é <10% (calculada como: [(Segundo resultado - Primeiro resultado) / Primeiro resultado] × 100%).

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos com história de hipersensibilidade ou constituição alérgica (incluindo alergias medicamentosas graves ou reações de hipersensibilidade a medicamentos), ou com alergia conhecida ao medicamento em investigação ou a qualquer dos seus excipientes;
2. QTcF (masculino) > 470 ms, QTcF (feminino) > 480 ms;
3. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar de terapia anti-hipertensora. Este critério não se aplica a sujeitos no grupo saudável;
4. História de disfagia ou qualquer distúrbio gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento, incluindo náuseas ou vómitos frequentes devido a qualquer etiologia;
5. História de infeção grave, trauma, cirurgia gastrointestinal ou outra cirurgia maior dentro das 4 semanas anteriores ao rastreio;
6. Receção de qualquer vacina dentro de 14 dias antes do rastreio, ou intenção de receber qualquer vacinação durante o curso do estudo;
7. Doação ou perda de sangue ≥ 400 mL dentro de 3 meses antes do rastreio, ou intenção de doar sangue durante o estudo;
8. Uso de inibidores/indutores moderados ou fortes do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes do rastreio, ou uso concomitante planeado durante o estudo; ou uso de substratos sensíveis do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes do rastreio ou uso planeado durante o estudo;
9. Uso de inibidores da bomba de protões (IBP, por exemplo, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol) dentro de 2 semanas antes do rastreio ou uso concomitante planeado durante o estudo; medicamentos conhecidos por afetar a depuração da creatinina sérica (por exemplo, dobesilato de cálcio, trimetoprima/sulfametoxazol, cimetidina); fármacos propensos a causar lesão hepática (por exemplo, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos, agentes antituberculosos, antifúngicos, glicocorticoides); ou fármacos com elevada ligação às proteínas plasmáticas (por exemplo, varfarina, dicumarol, diazepam, fenilbutazona, digitoxina);
10. Consumo de dietas especiais (incluindo pitaia, manga, toranja e/ou alimentos contendo xantina como chocolate) dentro de 2 semanas antes da administração, e/ou ingestão habitual excessiva de chá, café, toranja/sumo de toranja ou bebidas com cafeína (média >8 chávenas por dia, 200 mL por chávena);
11. História de consumo excessivo de álcool, definido como >14 unidades por semana em média, nos 3 meses precedentes ao rastreio (onde 1 unidade de álcool equivale a 360 mL de cerveja, 45 mL de destilados a 40% ou 150 mL de vinho);
12. Resultado positivo no teste do bafômetro ou no rastreio de drogas na urina no rastreio;
13. Consumo médio de cigarros de ≥10 cigarros por dia dentro de 3 meses antes do rastreio;
14. História de abuso de drogas ou uso indevido de substâncias;
15. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres em idade fértil com teste de gravidez positivo;
16. Intolerância à venopunção ou história de síncope por agulha/fobia;
17. Uso de qualquer medicamento em investigação dentro de 3 meses antes do rastreio ou participação planeada noutro ensaio clínico durante este estudo;

18. Outras condições consideradas pelo investigador como comprometedoras da adequação do sujeito para o estudo;

    Os Sujeitos Saudáveis serão excluídos se cumprirem algum dos seguintes critérios:

19. História de comprometimento hepático ou renal;
20. Qualquer doença ativa ou crónica clinicamente significativa afetando os principais sistemas de órgãos (por exemplo, circulatório, endócrino, neurológico, digestivo, respiratório, hematológico, imunológico, psiquiátrico ou metabólico) no rastreio, ou qualquer outra condição médica que possa potencialmente confundir a interpretação dos resultados do estudo;
21. Anormalidades clinicamente significativas (a critério do investigador) no exame físico, sinais vitais, testes laboratoriais, ECG de 12 derivações, ecografia abdominal ou radiografia torácica;
22. Resultado positivo no rastreio para qualquer um dos seguintes: antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab), antigénio/anticorpo do VIH ou anticorpo da sífilis;

23. Administração de qualquer medicação prescrita, medicamento não sujeito a receita médica, suplemento vitamínico ou preparação herbal dentro de 14 dias antes do rastreio;

    Os sujeitos no grupo de comprometimento hepático serão excluídos se cumprirem algum dos seguintes critérios:

24. Sujeitos que apresentem qualquer das seguintes condições e sejam considerados pelo investigador como inadequados para este estudo serão excluídos:

    Transplante hepático prévio; Doenças como cirrose biliar ou obstrução biliar extra-hepática;

    Diagnóstico de cancro do fígado ou outros tumores malignos, com as seguintes exceções:

    Certos cancros completamente curados após ressecção cirúrgica, como carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele, ou carcinoma in situ do colo do útero; Doentes com cancro do fígado que tenham recebido terapia radical sem recidiva; Doentes com cancro do fígado classificados como estágio BCLC 0. Insuficiência hepática aguda; História de hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas dentro de 3 meses antes do rastreio;

25. Resultados de testes laboratoriais no rastreio cumprindo qualquer um dos seguintes critérios:

    1. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 5 × limite superior do normal (LSN);
    2. Contagem absoluta de neutrófilos < 0,75 × 10⁹/L;
    3. Hemoglobina < 80 g/L;
    4. Alfa-fetoproteína (AFP) > 100 ng/mL;
    5. Contagem de plaquetas < 40 × 10⁹/L; ou qualquer outra anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, a critério do investigador, torne o sujeito inadequado para o estudo;
26. Resultado positivo no rastreio para antigénio/anticorpo do VIH; Resultado positivo do teste de anticorpo da sífilis com um teste de reagina plasmática rápida (RPR) confirmatório positivo;

27. Além da condição hepática primária, os sujeitos serão excluídos se, no rastreio, apresentarem qualquer outra doença sistémica grave - incluindo, mas não limitado a, distúrbios gastrointestinais, respiratórios, renais, neurológicos, hematológicos, endócrinos, imunitários, psiquiátricos ou cardiovasculares/cerebrovasculares significativos - que, a critério do investigador, os tornaria inadequados para o estudo;

    Os sujeitos no grupo de comprometimento renal serão excluídos se cumprirem algum dos seguintes critérios:

28. Insuficiência renal aguda, transplante renal prévio ou necessidade de diálise renal durante o estudo;
29. Os sujeitos serão excluídos se, além da doença renal crónica e suas complicações, tiverem história ou evidência atual de qualquer outro distúrbio sistémico grave - incluindo, mas não limitado a, doença gastrointestinal, respiratória, neurológica, hematológica, endócrina, oncológica (exceto carcinoma basocelular in situ completamente ressecado, carcinoma de células escamosas cutâneo, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma ductal in situ da mama), imunológica, psiquiátrica ou cardiovascular/cerebrovascular significativa - que, na opinião do investigador, tornaria a participação no estudo inadequada;
30. ALT ≥ 2 × LSN, AST ≥ 2 × LSN; Bilirrubina total sérica > 1,5 × LSN; Albumina < 30 g/L; Contagem absoluta de neutrófilos < 1,3 × 10⁹/L; Hemoglobina < 80 g/L; Contagem de plaquetas < 100 × 10⁹/L; Qualquer outra anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, a critério do investigador, torne o sujeito inadequado para o estudo;
31. Insuficiência cardíaca congestiva classificada como Classe III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA), ou Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50% no rastreio;

32. Resultado positivo para antigénio/anticorpo do VIH; Resultado positivo do teste de anticorpo da sífilis, com um teste de reagina plasmática rápida (RPR) confirmatório positivo;

    Os sujeitos idosos serão excluídos se cumprirem algum dos seguintes critérios:

33. Os sujeitos serão excluídos se tiverem qualquer outra doença sistémica grave no rastreio - incluindo, mas não limitado a, distúrbios gastrointestinais, respiratórios, renais, neurológicos, hematológicos, endócrinos, oncológicos (exceto carcinoma basocelular in situ completamente ressecado, carcinoma de células escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma ductal in situ da mama), imunológicos, psiquiátricos ou cardiovasculares/cerebrovasculares significativos - e se, a critério do investigador, a participação seria inadequada;
34. Glicemia em jejum > 7,0 mmol/L;
35. ALT ≥ 1,5 × LSN, AST ≥ 1,5 × LSN; Bilirrubina total sérica > 1,5 × LSN; Albumina < 30 g/L; Creatinina > 1,5 × LSN; Albumina < 30 g/L; Hemoglobina < 100 g/L; Contagem de plaquetas < 100 × 10⁹/L; Qualquer outra anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, a critério do investigador, torne o sujeito inadequado para o estudo;
36. Resultado positivo no rastreio para qualquer um dos seguintes: antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab), antigénio/anticorpo do VIH ou anticorpo da sífilis.