Eine Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Anaprazol-Natrium in speziellen Populationen

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn aller studienbezogenen Aktivitäten, Nachweis des Verständnisses der Studienabläufe und -methodik sowie Bereitschaft, sich strikt an das klinische Studienprotokoll zur Studienabschluss zu halten;
2. Probanden (einschließlich ihrer Partner) müssen zustimmen, von der Screening-Phase bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats keine Schwangerschaftspläne zu haben und während dieses Zeitraums freiwillig eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren;
3. Alter 18 bis 70 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, männlich oder weiblich. Für die ältere Gruppe müssen die Probanden 65 Jahre oder älter (einschließlich) sein;
4. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 32 kg/m² (einschließlich);
5. Probanden in der gesunden Gruppe sollten hinsichtlich Geschlecht und Gewicht möglichst genau mit denen in den Gruppen für Leberfunktionsstörung, Nierenfunktionsstörung und ältere Probanden übereinstimmen und zusätzlich im Alter mit den Leber- und Nierenfunktionsstörungsgruppen abgestimmt sein;

6. Probanden in der Leberfunktionsstörungsgruppe müssen außerdem alle folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

   Probanden mit chronischer Leberschädigung aufgrund primärer Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis B, Hepatitis C, autoimmune Hepatitis, alkoholische Lebererkrankung usw.), klassifiziert als Child-Pugh Grad B Leberinsuffizienz; Klinisch diagnostizierte Zirrhose; eGFR > 59 mL/min; Probanden sind entweder solche mit einem stabilen Begleitmedikamentenregime (für Leberfunktionsstörung/Komplikationen/andere Erkrankungen) für ≥2 Wochen vor der Dosis, die keine erwartete Anpassung erfordern (ausgenommen z. B. Diuretika/Insulin), oder solche, die keine solchen Medikamente einnehmen;

7. Probanden in der Nierenfunktionsstörungsgruppe müssen außerdem alle folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

Diagnose einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), definiert als Vorhandensein eines Nierenschädigungsmarkers oder GFR < 60 mL/min für mehr als 3 Monate (Nachweise können ambulante Aufzeichnungen, stationäre Aufzeichnungen oder Laborberichte umfassen); GFR muss folgende Kriterien erfüllen: Moderate Nierenfunktionsstörung (CKD Stadium 3): 30-59 mL/min (einschließlich); Schwere Nierenfunktionsstörung (CKD Stadium 4): 15-29 mL/min (einschließlich); Hinweis: Die Stadieneinteilung wird ausschließlich auf Basis der zweiten geplanten GFR-Messung während des Screening-Zeitraums bestimmt; Die Nierenfunktion muss stabil sein, definiert als Erfüllung eines der folgenden Kriterien basierend auf zwei GFR-Messungen vor der Dosis (mit mindestens 3 Tagen Abstand zwischen den Messungen): Beide Ergebnisse fallen in dasselbe CKD-Stadium; oder die Schwankung zwischen den beiden GFR-Ergebnissen ist <10% (berechnet als: [(Zweites Ergebnis - Erstes Ergebnis) / Erstes Ergebnis] × 100%).

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder allergischer Konstitution (einschließlich schwerer Arzneimittelallergien oder Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen) oder mit bekannter Allergie gegen das Prüfpräparat oder einen seiner Hilfsstoffe;
2. QTcF (männlich) > 470 ms, QTcF (weiblich) > 480 ms;
3. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg trotz antihypertensiver Therapie. Dieses Kriterium gilt nicht für Probanden in der gesunden Gruppe;
4. Vorgeschichte von Dysphagie oder einer gastrointestinalen Störung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte, einschließlich häufiger Übelkeit oder Erbrechen aufgrund jeglicher Ätiologie;
5. Vorgeschichte von schwerer Infektion, Trauma, gastrointestinaler Chirurgie oder anderer größerer Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;
6. Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening oder Absicht, während des Studienverlaufs eine Impfung zu erhalten;
7. Blutspende oder Blutverlust ≥ 400 mL innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Absicht, während der Studie Blut zu spenden;
8. Verwendung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder geplante begleitende Verwendung während der Studie; oder Verwendung von CYP3A4-sensitiven Substraten innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder geplante Verwendung während der Studie;
9. Verwendung von Protonenpumpenhemmern (PPIs, z. B. Rabeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder geplante begleitende Verwendung während der Studie; Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Serumkreatinin-Clearance beeinflussen (z. B. Calciumdobesilat, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin); Medikamente, die zu Leberschäden neigen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika, Antibiotika, Antituberkulotika, Antimykotika, Glukokortikoide); oder Medikamente mit hoher Plasmaproteinbindung (z. B. Warfarin, Dicumarol, Diazepam, Phenylbutazon, Digitoxin);
10. Konsum spezieller Diäten (einschließlich Pitaya, Mango, Pomelo und/oder Xanthin-haltige Lebensmittel wie Schokolade) innerhalb von 2 Wochen vor der Dosis und/oder gewohnheitsmäßiger übermäßiger Konsum von Tee, Kaffee, Grapefruit/Grapefruitsaft oder koffeinhaltigen Getränken (durchschnittlich >8 Tassen pro Tag, 200 mL pro Tasse);
11. Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum, definiert als >14 Einheiten pro Woche im Durchschnitt, innerhalb der 3 Monate vor dem Screening (wobei 1 Alkoholeinheit 360 mL Bier, 45 mL 40%igen Spirituosen oder 150 mL Wein entspricht);
12. Positives Ergebnis beim Alkoholatemtest oder Urindrogenscreening beim Screening;
13. Durchschnittlicher Zigarettenkonsum von ≥10 Zigaretten pro Tag innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
14. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Substanzmissbrauch;
15. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest;
16. Unverträglichkeit gegenüber Venenpunktion oder Vorgeschichte von Nadel-/Phobiesynkope;
17. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder geplante Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während dieser Studie;

18. Andere Umstände, die nach Ansicht des Prüfers die Eignung des Probanden für die Studie beeinträchtigen;

    Gesunde Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

19. Vorgeschichte von Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung;
20. Jede klinisch signifikante aktive oder chronische Erkrankung, die Hauptorgansysteme betrifft (z. B. Kreislauf-, endokrines, neurologisches, Verdauungs-, Atmungs-, hämatologisches, immunologisches, psychiatrisches oder metabolisches System) beim Screening, oder jeglicher anderer medizinischer Zustand, der die Interpretation der Studienergebnisse möglicherweise verfälschen könnte;
21. Klinisch signifikante Abnormalitäten (nach Einschätzung des Prüfers) bei körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, Labortests, 12-Kanal-EKG, Abdomenultraschall oder Thoraxröntgen;
22. Positives Screening-Ergebnis für eines der Folgenden: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab), HIV-Antigen/Antikörper oder Syphilis-Antikörper;

23. Verabreichung jeglicher verschreibungspflichtiger Medikamente, rezeptfreier Medikamente, Vitaminpräparate oder pflanzlicher Zubereitungen innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening;

    Probanden in der Leberfunktionsstörungsgruppe werden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

24. Probanden, die eine der folgenden Bedingungen aufweisen und nach Einschätzung des Prüfers für diese Studie ungeeignet sind, werden ausgeschlossen:

    Frühere Lebertransplantation; Erkrankungen wie biliäre Zirrhose oder extrahepatische Gallengangsobstruktion;

    Diagnose von Leberkrebs oder anderen bösartigen Tumoren, mit folgenden Ausnahmen:

    Bestimmte vollständig geheilte Krebsarten nach chirurgischer Resektion, wie Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ; Leberkrebspatienten, die eine radikale Therapie ohne Rückfall erhalten haben; Leberkrebspatienten, die als BCLC-Stadium 0 klassifiziert sind. Akutes Leberversagen; Vorgeschichte von Ösophagus- oder Magenvarizenblutung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;

25. Labortestergebnisse beim Screening, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 5 × obere Normgrenze (ULN);
    2. Absolute Neutrophilenzahl < 0,75 × 10⁹/L;
    3. Hämoglobin < 80 g/L;
    4. Alpha-Fetoprotein (AFP) > 100 ng/mL;
    5. Thrombozytenzahl < 40 × 10⁹/L; oder jede andere klinisch signifikante Laboranomalie, die nach Einschätzung des Prüfers den Probanden für die Studie ungeeignet macht;
26. Positives Screening-Ergebnis für HIV-Antigen/Antikörper; Positives Syphilis-Antikörpertestergebnis mit bestätigendem positivem Rapid-Plasma-Reagin (RPR)-Test;

27. Zusätzlich zur primären Lebererkrankung werden Probanden ausgeschlossen, wenn sie beim Screening eine andere schwere systemische Erkrankung aufweisen – einschließlich, aber nicht beschränkt auf signifikante gastrointestinale, respiratorische, renale, neurologische, hämatologische, endokrine, immunologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Störungen – die nach Einschätzung des Prüfers sie für die Studie ungeeignet machen würde;

    Probanden in der Nierenfunktionsstörungsgruppe werden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

28. Akutes Nierenversagen, frühere Nierentransplantation oder Notwendigkeit einer Nierendialyse während der Studie;
29. Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie zusätzlich zur chronischen Nierenerkrankung und ihren Komplikationen eine Vorgeschichte oder aktuelle Evidenz einer anderen schweren systemischen Störung haben – einschließlich, aber nicht beschränkt auf signifikante gastrointestinale, respiratorische, neurologische, hämatologische, endokrine, onkologische (außer vollständig resezierten in situ Basalzellkarzinomen, kutanen Plattenepithelkarzinomen, Zervixkarzinomen in situ oder duktalen Karzinomen in situ der Brust), immunologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankungen – die nach Ansicht des Prüfers eine Teilnahme an der Studie unangemessen machen würde;
30. ALT ≥ 2 × ULN, AST ≥ 2 × ULN; Serum-Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/L; Absolute Neutrophilenzahl < 1,3 × 10⁹/L; Hämoglobin < 80 g/L; Thrombozytenzahl < 100 × 10⁹/L; Jede andere klinisch signifikante Laboranomalie, die nach Einschätzung des Prüfers den Probanden für die Studie ungeeignet macht;
31. Kongestive Herzinsuffizienz, klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, oder Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50% beim Screening;

32. Positives Ergebnis für HIV-Antigen/Antikörper; Positives Syphilis-Antikörpertestergebnis mit bestätigendem positivem Rapid-Plasma-Reagin (RPR)-Test;

    Ältere Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

33. Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie beim Screening eine andere schwere systemische Erkrankung haben – einschließlich, aber nicht beschränkt auf signifikante gastrointestinale, respiratorische, renale, neurologische, hämatologische, endokrine, onkologische (außer vollständig resezierten in situ Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen der Haut, Karzinomen in situ der Zervix oder duktalen Karzinomen in situ der Brust), immunologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Störungen – und wenn nach Einschätzung des Prüfers eine Teilnahme unangemessen wäre;
34. Nüchternblutzucker > 7,0 mmol/L;
35. ALT ≥ 1,5 × ULN, AST ≥ 1,5 × ULN; Serum-Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/L; Kreatinin > 1,5 × ULN; Albumin < 30 g/L; Hämoglobin < 100 g/L; Thrombozytenzahl < 100 × 10⁹/L; Jede andere klinisch signifikante Laboranomalie, die nach Einschätzung des Prüfers den Probanden für die Studie ungeeignet macht;
36. Positives Screening-Ergebnis für eines der Folgenden: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab), HIV-Antigen/Antikörper oder Syphilis-Antikörper.