Anapratsoli-natriumin farmakokinetiikan ja turvallisuuden tutkimus erityisväestöryhmissä

Sisällytyskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen ennen kuin minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen aloittamista, osoittaa ymmärrystä kokeilumenettelyistä ja metodologiasta ja olla halukas noudattamaan tiukasti kliinistä tutkimussuunnitelmaa tutkimuksen suorittamiseksi;
2. Koehenkilöiden (mukaan lukien heidän kumppaninsa) on suostuttava siihen, ettei heillä ole suunnitelmia raskaudesta seulontavaiheesta viimeisen kokeellisen lääkeannoksen jälkeen kuluneeseen kuuteen kuukauteen ja vapaaehtoisesti harjoittaa tehokasta ehkäisyä tänä aikana;
3. 18–70-vuotias (mukaan lukien) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisen hetkellä, mies tai nainen. Ikääntyneiden ryhmässä koehenkilöiden on oltava 65-vuotiaita tai vanhempia (mukaan lukien);
4. Painoindeksi (BMI) 18–32 kg/m² välillä (mukaan lukien);
5. Terveyttä edustavassa ryhmässä olevien koehenkilöiden tulisi olla mahdollisimman lähellä maksavaurio-, munuaisvaurio- ja ikääntyneiden ryhmien koehenkilöitä sukupuolen ja painon suhteen ja lisäksi iältään vastaavia maksa- ja munuaisvaurioiden ryhmien kanssa;

6. Maksavaurioiden ryhmässä olevien koehenkilöiden on myös täytettävä kaikki seuraavat lisäkriteerit:

   Koehenkilöt, joilla on krooninen maksavaurio primaaristen maksasairauksien vuoksi (esim. hepatiitti B, hepatiitti C, autoimmuunihepatiitti, alkoholiperäinen maksasairaus jne.), luokiteltu Child-Pugh-luokan B maksavaurio; Kliinisesti diagnosoitu siirroosi; eGFR > 59 ml/min; Koehenkilöt ovat joko niitä, joilla on vakaa samanaikainen lääkitys (maksavaurioihin/komplikaatioihin/muihin sairauksiin) ≥2 viikkoa ennen annosta eikä vaadi odotettua säädöstä (lukuun ottamatta esim. diureetteja/insuliinia), tai niitä, jotka eivät ole tällaisilla lääkityksillä;

7. Munuaisvaurioiden ryhmässä olevien koehenkilöiden on myös täytettävä kaikki seuraavat lisäkriteerit:

Diagnosoitu krooninen munuaissairaus (CKD), määritelty minkä tahansa munuaisvaurion merkin läsnäoloksi tai GFR < 60 ml/min yli 3 kuukauden ajan (todisteet voivat sisältää avohoitotietoja, sairaalajaksojen tietoja tai laboratorioraportteja); GFR:n on täytettävä seuraavat kriteerit: Kohtalainen munuaisvaurio (CKD-vaihe 3): 30–59 ml/min (mukaan lukien); Vakava munuaisvaurio (CKD-vaihe 4): 15–29 ml/min (mukaan lukien); Huom: Vaihe määritetään yksinomaan seulontajakson toisen ajoitetun GFR-mittauksen perusteella; Munuaistoiminnan on oltava vakaa, määritelty täyttämään jompikumpi seuraavista kriteereistä kahden GFR-mittauksen perusteella, jotka on tehty ennen annosta (mittausten välillä vähintään 3 päivän väli): Molemmat tulokset kuuluvat samaan CKD-vaiheeseen; tai kahden GFR-tuloksen välinen vaihtelu on < 10 % (laskettuna: [(Toinen tulos - Ensimmäinen tulos) / Ensimmäinen tulos] × 100 %).

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on historiaa yliherkkyydestä tai allergisesta konstituutiosta (mukaan lukien vakavat lääkeallergiat tai lääkehypersensitiivisyysreaktiot), tai joilla on tunnettu allergia kokeellista lääkettä tai mihinkään sen apuaineista kohtaan;
2. QTcF (mies) > 470 ms, QTcF (nainen) > 480 ms;
3. Hoidosta huolimatta hallitsematon verenpaine, määritelty systoliseksi verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastoliseksi verenpaine ≥ 100 mmHg. Tämä kriteeri ei koske terveyttä edustavassa ryhmässä olevia koehenkilöitä;
4. Historiaa nielemisvaikeuksista tai mistä tahansa ruoansulatuskanavan häiriöstä, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, mukaan lukien usein esiintyvä pahoinvointi tai oksentelu minkä tahansa etiologian vuoksi;
5. Historiaa vakavasta infektioista, traumasta, ruoansulatuskanavan leikkauksesta tai muusta suuresta leikkauksesta 4 viikkoa ennen seulontaa;
6. Minkä tahansa rokotuksen saanti 14 päivää ennen seulontaa tai aikomus saada mikä tahansa rokotus tutkimuksen aikana;
7. Veren luovutus tai menetys ≥ 400 ml 3 kuukautta ennen seulontaa tai aikomus luovuttaa verta tutkimuksen aikana;
8. Keskivahvojen tai vahvojen CYP3A4-estäjien/induktoreiden käyttö 2 viikkoa ennen seulontaa tai suunniteltu samanaikainen käyttö tutkimuksen aikana; tai CYP3A4-herkkien substraattien käyttö 2 viikkoa ennen seulontaa tai suunniteltu käyttö tutkimuksen aikana;
9. Protonipumppuestäjien (PPI, esim. rabepratsoli, pantopratsoli, esomepratsoli) käyttö 2 viikkoa ennen seulontaa tai suunniteltu samanaikainen käyttö tutkimuksen aikana; lääkkeet, joiden tiedetään vaikuttavan seerumin kreatiniinin puhdistumiseen (esim. kalsiumdobesilaatti, trimetoprimi/sulfametoksatsoli, simetidiini); lääkkeet, jotka altistavat maksavauriolle (esim. ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, antibiootit, tuberkuloosilääkkeet, sienilääkkeet, glukokortikoidit); tai lääkkeet, joilla on korkea plasmaproteiininsitoutuminen (esim. varfariini, dikumaroli, diasepami, fenyylibutatsoni, digitoksiini);
10. Erikoisruokavalion nauttiminen (mukaan lukien pitaja, mango, greippi ja/tai ksantiinia sisältävät ruuat kuten suklaa) 2 viikkoa ennen annosta ja/tai tavanomainen liiallinen teen, kahvin, greipin/greippimehun tai kofeiinipitoisten juomien nauttiminen (keskimäärin > 8 kuppia päivässä, 200 ml per kuppi);
11. Historiaa liiallisesta alkoholinkäytöstä, määritelty > 14 annosta viikossa keskiarvoisesti, 3 kuukautta ennen seulontaa (jossa 1 alkoholiannos vastaa 360 ml olutta, 45 ml 40 % tisleitä tai 150 ml viiniä);
12. Positiivinen tulos alkoholihengitystestissä tai virtsan huumeseulonnassa seulonnassa;
13. Keskimääräinen tupakointi ≥ 10 savuketta päivässä 3 kuukautta ennen seulontaa;
14. Historiaa huumeiden väärinkäytöstä tai aineiden väärinkäytöstä;
15. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmällisiä naisia, joilla on positiivinen raskaustesti;
16. Laskimopistoon kestämättömyys tai historiaa neula-/fobiasynkoopista;
17. Minkä tahansa kokeellisen lääkkeen käyttö 3 kuukautta ennen seulontaa tai suunniteltu osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tämän tutkimuksen aikana;

18. Muut tutkijan arvioimat olosuhteet, jotka vaarantavat koehenkilön sopivuuden tutkimukseen;

    Terveyttä edustavat koehenkilöt suljetaan pois, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

19. Historiaa maksavauriosta tai munuaisvauriosta;
20. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä aktiivinen tai krooninen sairaus, joka vaikuttaa pääelinten järjestelmiin (esim. verenkierto-, hormoni-, hermosto-, ruoansulatus-, hengitys-, veri-, immuniteetti-, psykiatrinen tai aineenvaihduntajärjestelmä) seulonnassa, tai mikä tahansa muu lääketieteellinen tila, joka saattaa mahdollisesti hämärtää tutkimustulosten tulkintaa;
21. Kliinisesti merkittäviä poikkeamia (tutkijan arvioimana) fyysisessä tutkimuksessa, elintoiminnoissa, laboratoriotutkimuksissa, 12-johdinelektrokardiogrammissa, vatsa-ultraäänitutkimuksessa tai röntgenkuvassa;
22. Positiivinen seulontatulos jostakin seuraavista: hepatiitti B-pintaproteiini (HBsAg), hepatiitti C-vasta-aine (HCV Ab), HIV-antigeeni/vasta-aine tai syfilisvasta-aine;

23. Minkä tahansa reseptilääkkeen, reseptittömän lääkkeen, vitamiinilisän tai kasviperäisen valmisteen antaminen 14 päivää ennen seulontaa;

    Maksavaurioiden ryhmässä olevat koehenkilöt suljetaan pois, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

24. Koehenkilöt, joilla esiintyy mitä tahansa seuraavista olosuhteista ja jotka tutkijan arvioimana eivät sovellu tähän tutkimukseen, suljetaan pois:

    Aiempi maksansiirto; Sairaudet kuten sappikierteinen siirroosi tai maksan ulkopuolinen sappieste;

    Diagnosoitu maksasyöpä tai muut pahanlaatuiset kasvaimet, seuraavin poikkeuksin:

    Tietyt täysin parantuneet syövät kirurgisen poiston jälkeen, kuten ihon basalisolukarsinooma tai levyepiteelikarsinooma tai kohdunkaulan in situ -karsinooma; Maksasyöpäpotilaat, jotka ovat saaneet radikaalihoidon ilman uusiutumista; Maksasyöpäpotilaat, jotka on luokiteltu BCLC-vaiheeseen 0. Akuutti maksavaurio; Historiaa ruokatorven tai mahalaukun varikositeisivuodosta 3 kuukautta ennen seulontaa;

25. Laboratoriotutkimustulokset seulonnassa täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

    1. Alaniamiinitransferaasi (ALT) tai aspartaatti-aminotransferaasi (AST) > 5 × yläraja (ULN);
    2. Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä < 0,75 × 10⁹/l;
    3. Hemoglobiini < 80 g/l;
    4. Alfafetoproteiini (AFP) > 100 ng/ml;
    5. Verihiutaleiden lukumäärä < 40 × 10⁹/l; tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeama, joka tutkijan arvioimana tekee koehenkilöstä sopimattoman tutkimukseen;
26. Positiivinen seulontatulos HIV-antigeeni/vasta-aineelle; Positiivinen syfilisvasta-ainetesti, jossa vahvistava positiivinen nopea plasmareagiini (RPR) -testi;

27. Ensisijaisen maksatilan lisäksi koehenkilöt suljetaan pois, jos heillä seulonnassa esiintyy mitä tahansa muuta vakavaa systeemistä sairautta – mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, merkittäviä ruoansulatus-, hengitys-, munuais-, neurologisia, hematologisia, endokrinologisia, immunologisia, psykiatrisia tai sydän-/aivoverisuonihäiriöitä – joka tutkijan arvioimana tekisi heistä sopimattomia tutkimukseen;

    Munuaisvaurioiden ryhmässä olevat koehenkilöt suljetaan pois, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

28. Akuutti munuaisvaurio, aiempi munuassiiirto tai tarve munuaisdialyysille tutkimuksen aikana;
29. Koehenkilöt suljetaan pois, jos kroonisen munuaissairauden ja sen komplikaatioiden lisäksi heillä on historiaa tai nykyistä todistetta mistä tahansa muusta vakavasta systeemisestä häiriöstä – mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, merkittäviä ruoansulatus-, hengitys-, neurologisia, hematologisia, endokrinologisia, syöpäsairauksia (lukuun ottamatta täysin poistettua in situ -basalisolukarsinoomaa, ihon levyepiteelikarsinoomaa, kohdunkaulan in situ -karsinoomaa tai rinnan kanavan in situ -karsinoomaa), immunologisia, psykiatrisia tai sydän-/aivoverisuonihäiriöitä – joka tutkijan mielestä tekisi osallistumisen tutkimukseen sopimattomaksi;
30. ALT ≥ 2 × ULN, AST ≥ 2 × ULN; Seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN; Albumiini < 30 g/l; Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä < 1,3 × 10⁹/l; Hemoglobiini < 80 g/l; Verihiutaleiden lukumäärä < 100 × 10⁹/l; Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeama, joka tutkijan arvioimana tekee koehenkilöstä sopimattoman tutkimukseen;
31. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta luokiteltu New York Heart Association (NYHA) luokkaan III tai IV, tai vasemman kammion poistoaste (LVEF) < 50 % seulonnassa;

32. Positiivinen tulos HIV-antigeeni/vasta-aineelle; Positiivinen syfilisvasta-ainetesti, jossa vahvistava positiivinen nopea plasmareagiini (RPR) -testi;

    Ikääntyneet koehenkilöt suljetaan pois, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

33. Koehenkilöt suljetaan pois, jos heillä on mitä tahansa muuta vakavaa systeemistä sairautta seulonnassa – mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, merkittäviä ruoansulatus-, hengitys-, munuais-, neurologisia, hematologisia, endokrinologisia, syöpäsairauksia (lukuun ottamatta täysin poistettua in situ -basalisolukarsinoomaa, ihon levyepiteelikarsinoomaa, kohdunkaulan in situ -karsinoomaa tai rinnan kanavan in situ -karsinoomaa), immunologisia, psykiatrisia tai sydän-/aivoverisuonihäiriöitä – ja jos tutkijan arvioimana osallistuminen olisi sopimatonta;
34. Paastoverensokeri > 7,0 mmol/l;
35. ALT ≥ 1,5 × ULN, AST ≥ 1,5 × ULN; Seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN; Albumiini < 30 g/l; Kreatiniini > 1,5 × ULN; Albumiini < 30 g/l; Hemoglobiini < 100 g/l; Verihiutaleiden lukumäärä < 100 × 10⁹/l; Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeama, joka tutkijan arvioimana tekee koehenkilöstä sopimattoman tutkimukseen;
36. Positiivinen seulontatulos jostakin seuraavista: hepatiitti B-pintaproteiini (HBsAg), hepatiitti C-vasta-aine (HCV Ab), HIV-antigeeni/vasta-aine tai syfilisvasta-aine.