Klinická studie o bezpečnosti a účinnosti CD7 cílených chimérických antigenních receptorů (CAR) geneticky modifikovaných T buněk pro léčbu CD7 pozitivních hematologických malignit

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti nebo jejich zákonní zástupci rozumí a dobrovolně podepíší informovaný souhlas a očekává se, že dokončí následná vyšetření a léčbu vyžadovanou studijním protokolem.

Věk 18–85 let (včetně), pohlaví není omezeno.
Subjekty diagnostikované podle kritérií WHO 2016 s relabovanou/refrakterní akutní T-lymfoblastickou leukémií/lymfomem (včetně časné T-prekurzorové lymfoblastické leukémie), u kterých standardní léčba selhala nebo chybí účinné léčebné možnosti, splňující některé z následujících kritérií:a) Relaps: Dříve podstoupili alespoň dva léčebné režimy a dosáhli úplné remise následované potvrzeným opakováním onemocnění, nebo dosáhli úplné remise po transplantaci kmenových buněk následované opakováním onemocnění.b)
Refrakterní: Dříve podstoupili alespoň dva léčebné režimy a nedosáhli CR (u pacientů s leukémií) nebo PR (u pacientů s lymfomem) po poslední léčbě, nebo nedosáhli remise nebo zaznamenali progresi onemocnění po transplantaci kmenových buněk.

Diagnostikováno s AML podle klasifikace WHO 2016 a splňující diagnostická kritéria pro relabovanou a refrakterní AML v Čínských směrnicích pro diagnostiku a léčbu relabované/refrakterní akutní myeloidní leukémie (vydání 2017):a) Diagnostická kritéria pro relabovanou AML: Znovuobjevení leukemických buněk v periferní krvi po úplné remisi (CR), nebo >5 % blastů v kostní dřeni (s výjimkou jiných příčin, jako je regenerace kostní dřeně po konsolidační chemoterapii), nebo mimodřeňová infiltrace leukemickými buňkami.b)
Diagnostická kritéria pro refrakterní AML: Nově diagnostikované případy, které nereagují na standardní léčbu po 2 cyklech; Relaps do 12 měsíců po CR následující po konsolidační/zesílené terapii; Relaps po 12 měsících, ale nereagující na konvenční chemoterapii; Dva nebo více relapsů; Přetrvávající mimodřeňová leukémie.

Hematolymfoidní malignity potvrzené průtokovou cytometrií při vyšetření kostní dřeně a/nebo patologickou imunohistochemií v nádorové tkáni jako CD7-pozitivní při screeningu, s mírou pozitivity nádoru ≥70 %.

Pacienti, kteří nepodstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT), musí mít schopnost darovat autologní mononukleární buňky (dále označované jako aferéza) nebo periferní krev pro výrobu CAR-T buněk.
Nátěr periferní krve při screeningu by měl ukazovat <30 % nádorových buněk.
U pacientů, kteří podstoupili allo-HSCT a vyžadují odběr autologní krve, by měl nátěr periferní krve při screeningu také ukazovat <30 % nádorových buněk; pokud se odebírá krev od dárce, toto omezení neplatí.

Pacienti se zotavili z toxicity předchozích léčeb, tj. toxicita CTCAE stupně <2 (pokud není abnormalita spojena s nádorem nebo není posuzována vyšetřovatelem jako stabilní s minimálním dopadem na bezpečnost nebo účinnost).

ECOG skóre výkonnostního stavu 0–2 a očekávaná délka života >3 měsíce.

Vhodná funkce orgánů:

Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3× horní hranice normálu (ULN).
Pro abnormality ALT a AST, které vyšetřovatel posoudí jako související s onemocněním (např. infiltrace jater nebo obstrukce žlučových cest), může být limit rozšířen na ≤5× ULN.

Celkový bilirubin ≤1,5× ULN.
Sérový kreatinin ≤1,5× ULN, nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min.
Hemoglobin ≥60 g/l nebo udržovaný na této úrovni po transfuzi.
Nasycení kyslíkem v pokojovém vzduchu ≥92 %.
Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥45 %.
Pacienti nesplňující některé z výše uvedených kritérií nebudou zařazeni jako subjekty.

Kritéria pro vyloučení:

• Historie malignity jiné než T-buněčné hematologické malignity do 5 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální léčbě a duktálního karcinomu in situ prsu po radikální léčbě.

Pacienti s klinicky symptomatickou leukémií centrálního nervového systému.
Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); pozitivní na protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem HBV DNA mimo normální referenční rozmezí; pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV); pozitivní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV); pozitivní na DNA cytomegaloviru (CMV); pozitivní na syfilis.

Historie těžkých alergií [těžká alergie definována jako alergická reakce stupně 2 nebo vyšší s některým z následujících klinických projevů: obstrukce dýchacích cest (rýma, kašel, sípání, dušnost), tachykardie, hypotenze, arytmie, gastrointestinální příznaky (nevolnost, zvracení), inkontinence, laryngeální edém, bronchospasmus, cyanóza, šok, zástava dechu nebo srdce] nebo známá přecitlivělost na jakékoli účinné látky, pomocné látky, myší produkty nebo xenogenní bílkoviny obsažené v této studii (včetně režimů lymfodeplece).

Těžké srdeční onemocnění, včetně, ale neomezující se na těžké arytmie, nestabilní anginu pectoris, masivní infarkt myokardu, srdeční selhání III. nebo IV. třídy podle Newyorské srdeční asociace, refrakterní hypertenze (definováno jako: krevní tlak nekontrolovaný navzdory ≥3 antihypertenzivům (včetně diuretik) v maximálních tolerovaných dávkách po >1 měsíci po úpravě životního stylu, nebo vyžadující ≥4 antihypertenziva pro účinnou kontrolu).

Nestabilní systémové onemocnění podle posouzení vyšetřovatele: včetně, ale neomezující se na těžká jaterní, ledvinová nebo metabolická onemocnění vyžadující lékařskou léčbu.

Předchozí transplantace orgánů nebo plánovaná transplantace orgánů (s výjimkou transplantace hematopoetických kmenových buněk).

Akutní nebo chronické onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) jakéhokoli stupně vyskytující se 2 týdny po ukončení imunosupresivní léčby.

Transplantace hematopoetických kmenových buněk do 6 měsíců před screeningem.
Aktivní autoimunitní nebo zánětlivá neurologická onemocnění (např. Guillain-Barrého syndrom (GBS), amyotrofická laterální skleróza (ALS)) a klinicky významná aktivní cerebrovaskulární onemocnění (např. mozkový edém, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)).

Nádorové stavy vyžadující urgentní léčbu při screeningu nebo před infuzí (např. komprese míchy, střevní obstrukce, leukostáza, syndrom nádorové lýzy).

Nekontrolované bakteriální, plísňové, virové nebo jiné infekce vyžadující léčbu antibiotiky.

Velký chirurgický výkon (s výjimkou diagnostických procedur a biopsií) do 4 týdnů před lymfodeplecí nebo plánovaný velký chirurgický výkon během studie, nebo ne zcela zahojené chirurgické rány před zařazením.

Očkování živým virem do 4 týdnů před screeningem.
Těžká duševní nemoc.
Historie alkoholismu nebo zneužívání návykových látek.
Těhotné nebo kojící ženy a ženské subjekty plánující těhotenství do 2 let po infuzi buněk nebo mužské subjekty, jejichž partneři plánují těhotenství do 2 let po jejich infuzi buněk.

Pacienti s kontraindikacemi k jakýmkoli studijním procedurám nebo jinými zdravotními stavy, které by je mohly podle posouzení vyšetřovatele a/nebo klinických standardů vystavit nepřijatelnému riziku.