Kliininen tutkimus CD7-kohdennettujen kimeeristen antigeenireseptorien (CAR) geenimuunneltujen T-solujen turvallisuudesta ja tehosta CD7-positiivisten hematologisten maligniteettien hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• Potilaat tai heidän huoltajansa ymmärtävät ja allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen, ja heidän odotetaan suorittavan tutkimusprotokollan vaatimat seurantatutkimukset ja hoidot.

Ikä 18–85 vuotta (mukaan lukien), sukupuolella ei ole rajoituksia. Potilaat, joilla on WHO:n 2016-kriteerien mukaisesti diagnosoitu uusiutunut tai refraktoitu akuutti T-lymfaattinen leukemia/lymfooma (mukaan lukien varhainen T-esiasteinen lymfaattinen leukemia), jotka eivät ole saaneet tehoa standardihoidosta tai joilla ei ole tehokkaita hoitovaihtoehtoja, täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:a) Uusiutunut: Aiemmin saanut vähintään kaksi hoitosarjaa ja saavuttanut täydellisen remission, minkä jälkeen tauti on varmistetusti uusiutunut, tai saavuttanut täydellisen remission kantasolusiirron jälkeen, minkä jälkeen tauti on uusiutunut.b) Refraktoitu: Aiemmin saanut vähintään kaksi hoitosarjaa ja viimeisen hoidon jälkeen ei ole saavuttanut CR:ää (leukemiapotilailla) tai PR:ää (lymfoomapotilailla), tai ei ole saavuttanut remissiota tai tauti on edennyt kantasolusiirron jälkeen.

Diagnosoitu AML:ksi WHO:n 2016-luokituksen mukaan ja täyttää Kiinan uusiutuneen ja refraktoidun akuutin myelooisen leukemian diagnostiikka- ja hoito-ohjeiden (2017 painos) uusiutuneen ja refraktoidun AML:n diagnostiset kriteerit:a) Uusiutuneen AML:n diagnostiset kriteerit: Leukemiasolujen uusiutuminen verenkierrossa täydellisen remission (CR) jälkeen, tai >5% blasteja luuytimessä (lukuun ottamatta muita syitä, kuten konsolidaatiokemoterapian jälkeistä luuytimen uudistumista), tai luuytimen ulkopuolinen leukemiasolujen tunkeutuminen.b) Refraktoidun AML:n diagnostiset kriteerit: Vasta diagnosoidut tapaukset, joihin ei ole vastattu standardihoidolle kahden hoitokierroksen jälkeen; Uusiutuminen 12 kuukauden kuluessa konsolidaatio-/tehostushoidon jälkeisestä CR:stä; Uusiutuminen 12 kuukauden jälkeen, mutta ei vastaa perinteiseen kemoterapiaan; Kaksi tai useampia uusiutumisia; Pysyvä luuytimen ulkopuolinen leukemia.

Hematolymfaattiset maligniteetit, jotka on vahvistettu virtaussytometrialla luuytimen tutkimuksessa ja/tai patologisella immunohistokemialla kasvainkudoksessa CD7-positiivisiksi seulonnassa, kasvainpositiivisuusaste ≥70%.

Potilailla, jotka eivät ole saaneet allogeenista hematopoieettista kantasolusiirtoa (allo-HSCT), on oltava kyky luovuttaa autologisia mononukleaarisia soluja (jäljempänä verensiirto) tai perifeeristä verta CAR-T-solujen valmistusta varten. Seulonnassa otetun verinäytteen tulee osoittaa <30% kasvainsoluja. Potilailla, jotka ovat saaneet allo-HSCT:ta ja vaativat autologisen verenkeruyn, seulonnassa otetun verinäytteen tulee myös osoittaa <30% kasvainsoluja; tällaista rajoitusta ei ole, jos kerätään luovuttajan verta.

Potilaat ovat toipuneet aiemman hoidon myrkyllisyydestä, eli CTCAE:n myrkyllisyysaste <2 (poikkeuksen muodostavat poikkeavuudet, jotka liittyvät kasvaimeen tai joita tutkija arvioi vakaiksi ja joilla on vähäinen vaikutus turvallisuuteen tai tehoon).

ECOG:n toimintakykyarvosana 0–2 ja elinajanodote >3 kuukautta.

Sopiva elinjärjestelmien toiminta:

Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja asparaginaattiaminotransferaasi (AST) ≤3×normaalin yläraja (ULN). ALT- ja AST-poikkeavuuksille, jotka tutkija arvioi liittyvän tautiin (esim. maksan tunkeutuminen tai sappitietukos), rajaa voidaan laajentaa ≤5×ULN:aan.

Kokonaisbilirubiini ≤1,5×ULN. Seerumin kreatiniini ≤1,5×ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥60 ml/min. Hemoglobiini ≥60 g/l tai ylläpidetty tällä tasolla verensiirron jälkeen. Huoneilman happisaturaatio ≥92 %. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥45 %. Potilaat, jotka eivät täytä mitään edellä mainituista kriteereistä, eivät hyväksytä tutkittaviksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Muu kuin T-solujen hematologinen maligniteetti viiden vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, basalioli- tai levyepiteelisoluiskoa ihosyöpää, radikaalihoidon jälkeen olevaa paikallistunutta eturauhassyöpää ja radikaalihoidon jälkeen oleva rinnan kanavan in situ -karsinoomaa.

Potilaat, joilla on kliinisesti oireellinen keskushermoston leukemia. Positiivinen hepatiitti B:n pintageeni (HBsAg); positiivinen hepatiitti B:n ydinantigeeni (HBcAb) HBV-DNA-titerillä normaalin viitearvon ulkopuolella; positiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -vastain; positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vastain; positiivinen sytomegalovirus (CMV) DNA; positiivinen kuppa.

Vakavan allergian historia [vakava allergia määritelty asteen 2 tai korkeammaksi allergiseksi reaktioksi, jolla on jokin seuraavista kliinisistä ilmenemismuodoista: hengitysteiden tukos (nuhakuume, yskä, henkäisy, hengitysvaikeus), takykardia, hypotensio, rytmihäiriö, ruoansulatuskanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu), virtsaaminen hallitsemattomasti, kurkunpään turvotus, bronkospasmi, syanoosi, sokki, hengityksen tai sydämen pysähtyminen] tai tunnettu yliherkkyys minkään tahansa tässä tutkimuksessa (mukaan lukien lymfodepletiohoidot) olevan aktiivisen aineen, apuaineen, hiirituotteen tai vierasperäisen proteiinin suhteen.

Vakava sydänsairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakavaan rytmihäiriöön, epävakaan rintakipuun, laajaan sydäninfarktiin, New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoimintaan, refraktoituun hypertensioon (määritelty: verenpaine ei hallittu vaikka ≥3 verenpainelääkettä (mukaan lukien diureetit) suurimmilla siedetyillä annoksilla yli kuukauden elämäntapamuutosten jälkeen, tai vaaditaan ≥4 verenpainelääkettä tehokkaaseen hallintaan).

Tutkijan arvioima epävakaa systeminen sairaus: mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakavaan maksa-, munuais- tai aineenvaihduntasairauteen, joka vaatii lääkehoitoa.

Aiempi elinsiirto tai suunniteltu elinsiirto (lukuun ottamatta hematopoieettista kantasolusiirtoa).

Mikä tahansa asteen akuutti tai krooninen siirre-vastaanottaja-sairaus (GVHD), joka ilmenee 2 viikkoa immunipuolustuslääkityksen lopettamisen jälkeen.

Hematopoieettinen kantasolusiirto 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa. Aktiivinen autoimmuuni- tai tulehduksellinen hermostollinen sairaus (esim. Guillain-Barrén oireyhtymä (GBS), amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS)) ja kliinisesti merkittävä aktiivinen aivoverenkierronsairaus (esim. aivoödeema, posteriori reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)).

Kasvainhätä, joka vaatii kiireellistä hoitoa seulonnassa tai ennen infuusiota (esim. selkäydintukos, suolistotukos, leukostasi, kasvainliuoshappotauti).

Hallitsematon bakteeri-, sieni-, virus- tai muu infektio, joka vaatii antibioottihoidon.

Suuri leikkaus (lukuun ottamatta diagnostisia toimenpiteitä ja biopsioita) 4 viikon sisällä ennen lymfodepletiota tai suunniteltu suuri leikkaus tutkimuksen aikana, tai täysin parantumattomat leikkaushaavat ennen osallistumista.

Elävän viruksen rokotus 4 viikon sisällä ennen seulontaa. Vakava mielisairaus. Alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia. Raskaana olevat tai imettävät naiset, sekä naispuoliset tutkittavat, jotka suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä solujen infuusion jälkeen tai miespuoliset tutkittavat, joiden kumppanit suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä heidän solujen infuusionsa jälkeen.

Potilaat, joilla on vasta-aiheita mihin tahansa tutkimustoimenpiteisiin tai muihin lääketieteellisiin tiloihin, jotka tutkijan ja/tai kliinisten standardien mukaan saattavat aiheuttaa heille hyväksymättömän riskin.