Badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności komórek T zmodyfikowanych genetycznie za pomocą chimerycznego receptora antygenowego (CAR) ukierunkowanego na CD7 w leczeniu nowotworów hematologicznych z ekspresją CD7

Kryteria włączenia:

• Pacjenci lub ich opiekunowie rozumieją i dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody oraz przewiduje się, że będą w stanie ukończyć badania kontrolne i leczenie wymagane przez protokół badania.

Wiek 18–85 lat (włącznie), płeć nieograniczona. Pacjenci z rozpoznaniem nawrotowej/opornej ostrej białaczki/ziarnicy z limfocytów T (w tym wczesnej białaczki prekursorowej limfocytów T) według kryteriów WHO 2016, u których leczenie standardowe zawiodło lub brak jest skutecznych opcji leczenia, spełniający dowolne z poniższych kryteriów:a) Nawrót: Wcześniej otrzymano co najmniej dwa schematy leczenia i osiągnięto całkowitą remisję, po której nastąpiło potwierdzone nawrót choroby, lub osiągnięto całkowitą remisję po przeszczepieniu komórek macierzystych, po której nastąpił nawrót choroby.b) Oporne: Wcześniej otrzymano co najmniej dwa schematy leczenia i nie osiągnięto CR (dla pacjentów z białaczką) lub PR (dla pacjentów z ziarnicą) po ostatnim leczeniu, lub nie osiągnięto remisji lub wystąpiła progresja choroby po przeszczepieniu komórek macierzystych.

Rozpoznanie AML według klasyfikacji WHO 2016 i spełnienie kryteriów diagnostycznych dla nawrotowej i opornej AML zgodnie z Chińskimi Wytycznymi Diagnostyki i Leczenia Nawrotowej/Opornej Ostrej Białaczki Szpikowej (wydanie 2017):a) Kryteria diagnostyczne dla nawrotowej AML: Ponowne pojawienie się komórek białaczkowych we krwi obwodowej po całkowitej remisji (CR), lub >5% blastów w szpiku kostnym (z wyłączeniem innych przyczyn, takich jak regeneracja szpiku po chemioterapii konsolidującej), lub pozaszpikowa infiltracja komórek białaczkowych.b) Kryteria diagnostyczne dla opornej AML: Nowo rozpoznane przypadki nieodpowiadające na leczenie standardowe po 2 cyklach; Nawrót w ciągu 12 miesięcy po CR po terapii konsolidującej/intensyfikującej; Nawrót po 12 miesiącach, ale nieodpowiadający na konwencjonalną chemioterapię; Dwa lub więcej nawrotów; Utrzymująca się pozaszpikowa białaczka.

Nowotwory hematolimfatyczne potwierdzone w badaniu szpiku kostnego metodą cytometrii przepływowej i/lub w badaniu patologicznym immunohistochemicznym tkanki guza jako dodatnie pod względem CD7 w trakcie badań przesiewowych, z odsetkiem dodatnich komórek nowotworowych ≥70%.

Pacjenci, którzy nie otrzymali allogenicznego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT), muszą mieć możliwość oddania autologicznych komórek jednojądrzastych (zwanych dalej aferezą) lub krwi obwodowej do wytworzenia komórek CAR-T. Rozmaz krwi obwodowej w trakcie badań przesiewowych powinien wykazywać <30% komórek nowotworowych. Dla pacjentów po allo-HSCT wymagających pobrania krwi autologicznej, rozmaz krwi obwodowej w trakcie badań przesiewowych również powinien wykazywać <30% komórek nowotworowych; nie ma takiego ograniczenia w przypadku pobierania krwi od dawcy.

Pacjenci wyzdrowieli z toksyczności poprzednich terapii, tj. stopień toksyczności CTCAE <2 (chyba że nieprawidłowość jest związana z nowotworem lub uznana przez badacza za stabilną z minimalnym wpływem na bezpieczeństwo lub skuteczność).

Wskaźnik sprawności ECOG 0–2 i oczekiwana długość życia >3 miesiące.

Odpowiednia czynność narządów:

Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3× górna granica normy (GGN). Dla nieprawidłowości ALT i AST uznanych przez badacza za związane z chorobą (np. naciek wątroby lub niedrożność dróg żółciowych), limit może zostać rozszerzony do ≤5×GGN.

Całkowita bilirubina ≤1,5×GGN. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min. Stężenie hemoglobiny ≥60 g/l lub utrzymywane na tym poziomie po przetoczeniu. Nasycenie tlenem w powietrzu pokojowym ≥92%. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45%. Pacjenci niespełniający któregokolwiek z powyższych kryteriów nie zostaną włączeni jako uczestnicy badania.

Kryteria wykluczenia:

• Wywiad w kierunku nowotworów złośliwych innych niż nowotwory hematologiczne z komórek T w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka prostaty po leczeniu radykalnym oraz raka przewodowego in situ piersi po leczeniu radykalnym.

Pacjenci z klinicznie objawową białaczką ośrodkowego układu nerwowego. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); dodatnie przeciwciała anty-HBc z mianem DNA HBV poza normalnym zakresem referencyjnym; dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV); dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); dodatnie DNA wirusa cytomegalii (CMV); dodatni wynik badania w kierunku kiły.

Wywiad ciężkich reakcji alergicznych [ciężka alergia zdefiniowana jako reakcja alergiczna stopnia 2 lub wyższego z dowolnym z następujących objawów klinicznych: niedrożność dróg oddechowych (katar, kaszel, świszczący oddech, duszność), tachykardia, niedociśnienie, arytmia, objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty), nietrzymanie moczu, obrzęk krtani, skurcz oskrzeli, sinica, wstrząs, zatrzymanie oddechu lub krążenia] lub znana nadwrażliwość na jakiekolwiek składniki aktywne, substancje pomocnicze, produkty mysie lub białka ksenogeniczne zawarte w tym badaniu (w tym schematy limfodeplecyjne).

Częste choroby serca, w tym, ale nie ograniczając się do, ciężkich arytmii, niestabilnej dławicy piersiowej, rozległego zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca III lub IV klasy według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, opornego nadciśnienia tętniczego (zdefiniowanego jako: ciśnienie krwi niekontrolowane pomimo ≥3 leków przeciwnadciśnieniowych (w tym diuretyków) w maksymalnych tolerowanych dawkach przez >1 miesiąc po modyfikacji stylu życia lub wymagające ≥4 leków przeciwnadciśnieniowych do skutecznej kontroli).

Niestabilna choroba ogólnoustrojowa według oceny badacza: w tym, ale nie ograniczając się do, ciężkich chorób wątroby, nerek lub metabolicznych wymagających leczenia.

Poprzedni przeszczep narządu lub planowany przeszczep narządu (z wyjątkiem przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych).

Ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w dowolnym stopniu występująca w ciągu 2 tygodni po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego.

Przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Aktywne autoimmunologiczne lub zapalne choroby neurologiczne (np. zespół Guillaina-Barrégo (GBS), stwardnienie zanikowe boczne (ALS)) oraz klinicznie istotne aktywne choroby naczyń mózgowych (np. obrzęk mózgu, zespół tylnej leukoencefalopatii odwracalnej (PRES)).

Nagłe stany nowotworowe wymagające pilnego leczenia w trakcie badań przesiewowych lub przed wlewem (np. ucisk na rdzeń kręgowy, niedrożność jelit, leukostaza, zespół lizy guza).

Niekontrolowane zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub inne wymagające leczenia antybiotykami.

Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem procedur diagnostycznych i biopsji) w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją lub planowany duży zabieg chirurgiczny w trakcie badania, lub niecałkowicie zagojone rany chirurgiczne przed włączeniem.

Szczepienie żywym wirusem w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Ciężka choroba psychiczna. Wywiad nadużywania alkoholu lub substancji psychoaktywnych. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz uczestniczki planujące ciążę w ciągu 2 lat po wlewie komórek lub uczestnicy, których partnerki planują ciążę w ciągu 2 lat po wlewie komórek.

Pacjenci z przeciwwskazaniami do jakichkolwiek procedur badawczych lub innymi schorzeniami, które mogą narazić ich na niedopuszczalne ryzyko według oceny badacza i/lub standardów klinicznych.