Klinisk studie om säkerhet och effektivitet av CD7-riktade chimeriska antigenreceptorer (CAR) genetiskt modifierade T-celler för behandling av CD7-positiva hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter eller deras vårdnadshavare förstår och undertecknar frivilligt informerat samtyckesblankett och förväntas kunna genomföra de uppföljningsundersökningar och behandlingar som krävs enligt studieprotokollet.

Ålder 18–85 år (inklusive), kön inte begränsat. Individer diagnostiserade enligt WHO:s kriterier från 2016 med recidiverande/refraktär akut T-lymfoblastisk leukemi/lymfom (inklusive tidig T-precursor lymfoblastisk leukemi) som har misslyckats med standardbehandling eller saknar effektiva behandlingsalternativ, uppfyller något av följande kriterier:a) Recidiv: Tidigare fått minst två behandlingsregimer och uppnått komplett remission följt av bekräftad sjukdomsåterfall, eller uppnått komplett remission efter stamcellstransplantation följt av sjukdomsåterfall.b) Refraktär: Tidigare fått minst två behandlingsregimer och misslyckats att uppnå CR (för leukemipatienter) eller PR (för lymfompatienter) efter senaste behandling, eller misslyckats att uppnå remission eller upplevt sjukdomsprogression efter stamcellstransplantation.

Diagnostiserad med AML enligt WHO:s klassificering från 2016 och uppfyller diagnostiska kriterier för recidiverande och refraktär AML i Kinesiska riktlinjer för diagnostik och behandling av recidiverande/refraktär akut myeloisk leukemi (2017 års utgåva):a) Diagnostiska kriterier för recidiverande AML: Återkomst av leukemiceller i perifert blod efter komplett remission (CR), eller >5% blastceller i benmärg (exklusive andra orsaker som benmärgsregenerering efter konsolideringskemoterapi), eller extramedullär leukemicellinfiltration.b) Diagnostiska kriterier för refraktär AML: Nydiagnostiserade fall som inte svarar på standardbehandling efter 2 behandlingscykler; Recidiv inom 12 månader efter CR följande konsoliderings-/intensifieringsterapi; Recidiv efter 12 månader men som inte svarar på konventionell kemoterapi; Två eller fler recidiv; Bestående extramedullär leukemi.

Hematolymfoida maligniteter bekräftade genom flödescytometri vid benmärgsundersökning och/eller genom patologisk immunhistokemi i tumörvävnad som CD7-positiva vid screening, med tumörpositivitetsgrad ≥70%.

Patienter som inte har fått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) måste ha förmåga att donera autologa mononukleära celler (härefter benämnda aferes) eller perifert blod för CAR-T-cellstillverkning. Perifer blodutstryk vid screening ska visa <30% tumörceller. För patienter som har fått allo-HSCT och kräver autolog blodinsamling, ska perifert blodutstryk vid screening också visa <30% tumörceller; det finns ingen sådan begränsning om donatorblod samlas in.

Patienter har återhämtat sig från toxiciteten av tidigare behandlingar, dvs. CTCAE toxicitetsgrad <2 (om inte avvikelsen är tumörrelaterad eller bedöms av undersökningsledaren vara stabil med minimal inverkan på säkerhet eller effekt).

ECOG prestationsstatuspoäng 0–2 och förväntad livslängd >3 månader.

Lämplig organfunktion:

Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3×övre referensgräns (ULN). För ALT- och AST-avvikelser som bedöms av undersökningsledaren vara sjukdomsrelaterade (t.ex. leverinfiltration eller gallgångsobstruktion), kan gränsen utvidgas till ≤5×ULN.

Totalt bilirubin ≤1,5×ULN. Serumkreatinin ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance ≥60 ml/min. Hemoglobin ≥60 g/L eller bibehållet på denna nivå efter transfusion. Syremättnad i rumsluft ≥92%. Vänsterkammarutdrivningsfraktion (LVEF) ≥45%. Patienter som inte uppfyller något av ovanstående kriterier kommer inte att inkluderas som försökspersoner.

Exklusionskriterier:

• Historik av malignitet annan än T-cells hematologiska maligniteter inom 5 år före screening, förutom adekvat behandlad cervikal carcinoma in situ, bascell- eller skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostatacancer efter radikalbehandling, och duktal carcinoma in situ i bröstet efter radikalbehandling.

Patienter med kliniskt symptomatisk centralnervös systemleukemi. Positiv för hepatit B ytantigen (HBsAg); positiv för hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med HBV-DNA-titer utanför normala referensområdet; positiv för hepatit C-virus (HCV) antikropp; positiv för humant immunbristvirus (HIV) antikropp; positiv för cytomegalovirus (CMV) DNA; positiv för syfilis.

Historik av allvarliga allergier [allvarlig allergi definierad som grad 2 eller högre allergisk reaktion med någon av följande kliniska manifestationer: luftvägsobstruktion (rinorré, hosta, väsande andning, dyspné), takykardi, hypotoni, arytmi, gastrointestinala symtom (illamående, kräkningar), inkontinens, larynxödem, bronkospasm, cyanos, chock, respiratorisk eller kardiell arrest] eller känd överkänslighet mot några aktiva ingredienser, hjälpämnen, murina produkter eller xenogena proteiner som ingår i denna studie (inklusive lymfdepletionsregimer).

Allvarlig hjärtsjukdom, inklusive men inte begränsat till allvarliga arytmier, instabil angina pectoris, massivt myokardieinfarkt, New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt, refraktär hypertoni (definierad som: blodtryck som inte kontrolleras trots ≥3 antihypertensiva läkemedel (inklusive diuretika) i maximal tolererad dos i >1 månad efter livsstilsförändring, eller kräver ≥4 antihypertensiva läkemedel för effektiv kontroll).

Instabil systemisk sjukdom enligt undersökningsledarens bedömning: inklusive men inte begränsat till allvarliga leversjukdomar, njursjukdomar eller metabola sjukdomar som kräver medicinsk behandling.

Tidigare organtransplantation eller planerad organtransplantation (förutom hematopoetisk stamcellstransplantation).

Akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av vilken grad som helst som uppträder 2 veckor efter avslutad immunsuppressiv terapi.

Hematopoetisk stamcellstransplantation inom 6 månader före screening. Aktiv autoimmun eller inflammatorisk neurologisk sjukdom (t.ex. Guillain-Barrés syndrom (GBS), amyotrofisk lateralskleros (ALS)) och kliniskt signifikant aktiv cerebrovaskulär sjukdom (t.ex. cerebralt ödem, posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES)).

Tumörnödläge som kräver akut behandling vid screening eller före infusion (t.ex. ryggmärgskompression, tarmobstruktion, leukostas, tumörlysissyndrom).

Okontrollerad bakteriell, svamp-, virus- eller annan infektion som kräver antibiotikabehandling.

Större kirurgi (förutom diagnostiska ingrepp och biopsier) inom 4 veckor före lymfdepletion eller planerad större kirurgi under studien, eller ofullständigt läkta kirurgiska sår före inkludering.

Levande virusvaccination inom 4 veckor före screening. Allvarlig psykisk sjukdom. Historik av alkoholmissbruk eller substansmissbruk. Gravida eller ammande kvinnor, och kvinnliga försökspersoner som planerar graviditet inom 2 år efter cellinfusion eller manliga försökspersoner vars partner planerar graviditet inom 2 år efter deras cellinfusion.

Patienter med kontraindikationer mot några studieprocedurer eller andra medicinska tillstånd som kan utsätta dem för oacceptabel risk enligt undersökningsledarens bedömning och/eller kliniska standarder.