Étude clinique sur la sécurité et l'efficacité des cellules T modifiées par le gène du récepteur antigénique chimérique (CAR) ciblant CD7 pour le traitement des hémopathies malignes CD7-positives

Critères d'inclusion :

• Les patients ou leurs tuteurs comprennent et signent volontairement le formulaire de consentement éclairé, et sont censés effectuer les examens de suivi et les traitements requis par le protocole de l'étude.

Âgés de 18 à 85 ans (inclus), sans restriction de sexe. Sujets diagnostiqués selon les critères de l'OMS 2016 avec une leucémie/lymphome aiguë T-lymphoblastique (incluant la leucémie lymphoblastique précurseur T précoce) en rechute/réfractaire qui ont échoué au traitement standard ou manquent d'options de traitement efficaces, répondant à l'un des critères suivants : a) Rechute : Ayant précédemment reçu au moins deux schémas thérapeutiques et obtenu une rémission complète suivie d'une récidive confirmée de la maladie, ou obtenu une rémission complète après une transplantation de cellules souches suivie d'une récidive. b) Réfractaire : Ayant précédemment reçu au moins deux schémas thérapeutiques et n'ayant pas atteint de RC (pour les patients leucémiques) ou de RP (pour les patients lymphomateux) après le dernier traitement, ou n'ayant pas obtenu de rémission ou ayant connu une progression de la maladie après une transplantation de cellules souches.

Diagnostiqués avec une LMA selon la classification de l'OMS 2016 et répondant aux critères diagnostiques de la LMA en rechute et réfractaire selon les directives chinoises pour le diagnostic et le traitement de la leucémie aiguë myéloïde en rechute/réfractaire (édition 2017) : a) Critères diagnostiques de la LMA en rechute : Réapparition de cellules leucémiques dans le sang périphérique après rémission complète (RC), ou >5 % de blastes dans la moelle osseuse (à l'exclusion d'autres causes comme la régénération médullaire après chimiothérapie de consolidation), ou infiltration de cellules leucémiques extramédullaires. b) Critères diagnostiques de la LMA réfractaire : Nouveaux cas diagnostiqués ne répondant pas au traitement standard après 2 cures ; Rechute dans les 12 mois après la RC suivant un traitement de consolidation/intensification ; Rechute après 12 mois mais ne répondant pas à la chimiothérapie conventionnelle ; Deux rechutes ou plus ; Leucémie extramédullaire persistante.

Malignités hématolymphoïdes confirmées par cytométrie en flux dans l'examen de la moelle osseuse et/ou par immunohistochimie pathologique dans le tissu tumoral comme CD7-positif au dépistage, avec un taux de positivité tumorale ≥70 %.

Les patients n'ayant pas reçu de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-TCSH) doivent avoir la capacité de donner des cellules mononucléaires autologues (ci-après appelées aphérèse) ou du sang périphérique pour la fabrication de cellules CAR-T. Le frottis sanguin périphérique au dépistage doit montrer <30 % de cellules tumorales. Pour les patients ayant reçu une allo-TCSH nécessitant un prélèvement sanguin autologue, le frottis sanguin périphérique au dépistage doit également montrer <30 % de cellules tumorales ; il n'y a pas une telle restriction si le sang du donneur est collecté.

Les patients se sont remis de la toxicité des traitements précédents, c'est-à-dire grade de toxicité CTCAE <2 (sauf si l'anomalie est liée à la tumeur ou jugée par l'investigateur comme stable avec un impact minimal sur la sécurité ou l'efficacité).

Score de performance ECOG 0-2 et espérance de vie >3 mois.

Fonction d'organe appropriée :

Alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤3× limite supérieure de la normale (LSN). Pour les anomalies d'ALT et d'AST jugées par l'investigateur comme liées à la maladie (par exemple, infiltration hépatique ou obstruction biliaire), la limite peut être étendue à ≤5× LSN.

Bilirubine totale ≤1,5× LSN. Créatinine sérique ≤1,5× LSN, ou clairance de la créatinine ≥60 mL/min. Hémoglobine ≥60 g/L ou maintenue à ce niveau après transfusion. Saturation en oxygène en air ambiant ≥92 %. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥45 %. Les patients ne répondant à aucun des critères ci-dessus ne seront pas inclus comme sujets.

Critères d'exclusion :

• Antécédent de malignité autre que des malignités hématologiques à cellules T dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome cervical in situ correctement traité, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un cancer de la prostate localisé après traitement radical, et d'un carcinome canalaire in situ du sein après traitement radical.

Patients avec une leucémie du système nerveux central cliniquement symptomatique. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ; positif pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) avec un titre d'ADN du VHB en dehors de la plage de référence normale ; positif pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ; positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; positif pour l'ADN du cytomégalovirus (CMV) ; positif pour la syphilis.

Antécédent d'allergies sévères [allergie sévère définie comme une réaction allergique de grade 2 ou supérieur avec l'une des manifestations cliniques suivantes : obstruction des voies respiratoires (rhinorrhée, toux, respiration sifflante, dyspnée), tachycardie, hypotension, arythmie, symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements), incontinence, œdème laryngé, bronchospasme, cyanose, choc, arrêt respiratoire ou cardiaque] ou hypersensibilité connue à tout ingrédient actif, excipient, produit murin ou protéine xénogène contenus dans cette étude (y compris les régimes de lymphodéplétion).

Maladie cardiaque sévère, incluant mais non limitée à des arythmies sévères, angine instable, infarctus du myocarde massif, insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association, hypertension réfractaire (définie comme : tension artérielle non contrôlée malgré ≥3 médicaments antihypertenseurs (incluant les diurétiques) à des doses maximales tolérées pendant >1 mois après modification du mode de vie, ou nécessitant ≥4 médicaments antihypertenseurs pour un contrôle efficace).

Maladie systémique instable selon le jugement de l'investigateur : incluant mais non limitée à des maladies hépatiques, rénales ou métaboliques sévères nécessitant un traitement médical.

Transplantation d'organe antérieure ou transplantation d'organe prévue (sauf transplantation de cellules souches hématopoïétiques).

Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique de tout grade survenant 2 semaines après l'arrêt du traitement immunosuppresseur.

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques dans les 6 mois précédant le dépistage. Maladies neurologiques auto-immunes ou inflammatoires actives (par exemple, syndrome de Guillain-Barré (SGB), sclérose latérale amyotrophique (SLA)) et maladie cérébrovasculaire active cliniquement significative (par exemple, œdème cérébral, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)).

Urgences tumorales nécessitant un traitement urgent au dépistage ou avant la perfusion (par exemple, compression médullaire, occlusion intestinale, leucostase, syndrome de lyse tumorale).

Infections bactériennes, fongiques, virales ou autres non contrôlées nécessitant un traitement antibiotique.

Chirurgie majeure (sauf procédures diagnostiques et biopsies) dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion ou chirurgie majeure prévue pendant l'étude, ou plaies chirurgicales non complètement guéries avant l'inclusion.

Vaccination par virus vivant dans les 4 semaines précédant le dépistage. Maladie mentale sévère. Antécédent d'alcoolisme ou d'abus de substances. Femmes enceintes ou allaitantes, et sujets féminins planifiant une grossesse dans les 2 ans après la perfusion cellulaire ou sujets masculins dont les partenaires planifient une grossesse dans les 2 ans après leur perfusion cellulaire.

Patients présentant des contre-indications à toute procédure de l'étude ou d'autres conditions médicales pouvant les exposer à un risque inacceptable selon le jugement de l'investigateur et/ou les normes cliniques.