Klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von CD7-targetierten chimären Antigenrezeptor (CAR)-genmodifizierten T-Zellen für die Behandlung von CD7-positiven hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Patienten oder deren gesetzliche Vertreter verstehen und unterschreiben freiwillig die Einverständniserklärung und werden voraussichtlich die nach Studienprotokoll erforderlichen Nachuntersuchungen und Behandlungen abschließen.

Alter 18-85 Jahre (einschließlich), Geschlecht nicht eingeschränkt. Patienten, die nach WHO-Kriterien 2016 mit rezidiviertem/refraktärem akuter T-lymphoblastischer Leukämie/Lymphom (einschließlich früher T-Vorläufer lymphoblastischer Leukämie) diagnostiziert wurden und bei denen die Standardtherapie versagt hat oder keine wirksamen Behandlungsoptionen bestehen und die eines der folgenden Kriterien erfüllen:a) Rezidiv: Zuvor mindestens zwei Behandlungsschemata erhalten und eine vollständige Remission erreicht, gefolgt von bestätigtem Krankheitsrückfall, oder nach Stammzelltransplantation eine vollständige Remission erreicht, gefolgt von Krankheitsrückfall.b) Refraktär: Zuvor mindestens zwei Behandlungsschemata erhalten und nach der letzten Behandlung keine CR (für Leukämiepatienten) oder PR (für Lymphompatienten) erreicht, oder nach Stammzelltransplantation keine Remission erreicht oder Krankheitsprogression erlebt.

Nach der WHO-Klassifikation 2016 mit AML diagnostiziert und erfüllt die Diagnosekriterien für rezidivierte und refraktäre AML gemäß den chinesischen Leitlinien für Diagnose und Behandlung von rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (Ausgabe 2017):a) Diagnosekriterien für rezidivierte AML: Wiederauftreten von Leukämiezellen im peripheren Blut nach vollständiger Remission (CR), oder >5% Blasten im Knochenmark (ausgenommen andere Ursachen wie Knochenmarkregeneration nach Konsolidierungschemotherapie), oder extramedulläre Leukämiezellinfiltration.b) Diagnosekriterien für refraktäre AML: Neu diagnostizierte Fälle, die nach 2 Zyklen nicht auf Standardtherapie ansprechen; Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach CR nach Konsolidierungs-/Intensivierungstherapie; Rückfall nach 12 Monaten, aber nicht ansprechend auf konventionelle Chemotherapie; Zwei oder mehr Rückfälle; Persistierende extramedulläre Leukämie.

Hämatolymphoide Malignome, bestätigt durch Durchflusszytometrie in der Knochenmarkuntersuchung und/oder durch pathologische Immunhistochemie im Tumorgewebe als CD7-positiv beim Screening, mit Tumopositivitätsrate ≥70%.

Patienten, die keine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) erhalten haben, müssen in der Lage sein, autologe mononukleäre Zellen (im Folgenden als Apherese bezeichnet) oder peripheres Blut für die CAR-T-Zellherstellung zu spenden. Peripheres Blutausstrich beim Screening sollte <30% Tumorzellen zeigen. Für Patienten, die eine allo-HSCT erhalten haben und autologe Blutentnahme benötigen, sollte peripheres Blutausstrich beim Screening ebenfalls <30% Tumorzellen zeigen; bei Spenderblutentnahme gibt es keine solche Einschränkung.

Patienten haben sich von der Toxizität vorheriger Behandlungen erholt, d.h. CTCAE-Toxizitätsgrad <2 (es sei denn, die Abweichung ist tumorassoziiert oder wird vom Prüfer als stabil mit minimaler Auswirkung auf Sicherheit oder Wirksamkeit beurteilt).

ECOG-Leistungsstatus-Score 0-2 und Lebenserwartung >3 Monate.

Angemessene Organfunktion:

Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3×obere Grenze des Normalbereichs (ULN). Für ALT- und AST-Abweichungen, die vom Prüfer als krankheitsbedingt beurteilt werden (z.B. Leberinfiltration oder Gallengangsobstruktion), kann die Grenze auf ≤5×ULN erweitert werden.

Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN. Serumkreatinin ≤1,5×ULN, oder Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min. Hämoglobin ≥60 g/L oder nach Transfusion auf diesem Niveau gehalten. Sauerstoffsättigung bei Raumluft ≥92%. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥45%. Patienten, die keines der oben genannten Kriterien erfüllen, werden nicht als Probanden eingeschlossen.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese von Malignomen außer T-Zell-hämatologischen Malignomen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von angemessen behandelten zervikalen Karzinomen in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, lokalisierten Prostatakarzinomen nach radikaler Behandlung und duktalen Karzinomen in situ der Brust nach radikaler Behandlung.

Patienten mit klinisch symptomatischer Zentralnervensystem-Leukämie. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg); positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit HBV-DNA-Titer außerhalb des normalen Referenzbereichs; positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper; positiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; positiv für Cytomegalievirus (CMV)-DNA; positiv für Syphilis.

Anamnese schwerer Allergien [schwere Allergie definiert als allergische Reaktion Grad 2 oder höher mit einer der folgenden klinischen Manifestationen: Atemwegsobstruktion (Rhinorrhoe, Husten, Keuchen, Dyspnoe), Tachykardie, Hypotonie, Arrhythmie, gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen), Inkontinenz, Larynxödem, Bronchospasmus, Zyanose, Schock, Atem- oder Herzstillstand] oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Wirkstoffe, Hilfsstoffe, murine Produkte oder xenogene Proteine in dieser Studie (einschließlich Lymphodepletionsschemata).

Schwere Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Arrhythmie, instabile Angina pectoris, massiver Myokardinfarkt, New York Heart Association Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, therapierefraktäre Hypertonie (definiert als: Blutdruck nicht kontrolliert trotz ≥3 Antihypertensiva (einschließlich Diuretika) in maximal tolerierten Dosen für >1 Monat nach Lebensstiländerung, oder benötigt ≥4 Antihypertensiva für wirksame Kontrolle).

Instabile systemische Erkrankung nach Prüferbeurteilung: einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Leber-, Nieren- oder Stoffwechselerkrankungen, die medizinische Behandlung erfordern.

Frühere Organtransplantation oder geplante Organtransplantation (außer hämatopoetischer Stammzelltransplantation).

Akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) jeglichen Grades, die 2 Wochen nach Absetzen der immunsuppressiven Therapie auftritt.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. Aktive autoimmune oder entzündliche neurologische Erkrankungen (z.B. Guillain-Barré-Syndrom (GBS), amyotrophe Lateralsklerose (ALS)) und klinisch signifikante aktive zerebrovaskuläre Erkrankung (z.B. Hirnödem, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)).

Tumornotfälle, die beim Screening oder vor Infusion dringende Behandlung erfordern (z.B. Rückenmarkskompression, Darmverschluss, Leukostase, Tumorlysesyndrom).

Unkontrollierte bakterielle, pilzliche, virale oder andere Infektionen, die antibiotische Behandlung erfordern.

Größere Operation (außer diagnostische Eingriffe und Biopsien) innerhalb von 4 Wochen vor Lymphodepletion oder geplante größere Operation während der Studie, oder unvollständig verheilte chirurgische Wunden vor Einschluss.

Lebendvirusimpfung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening. Schwere psychische Erkrankung. Anamnese von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch. Schwangere oder stillende Frauen und weibliche Probanden mit Schwangerschaftsplanung innerhalb von 2 Jahren nach Zellinfusion oder männliche Probanden, deren Partnerinnen innerhalb von 2 Jahren nach ihrer Zellinfusion eine Schwangerschaft planen.

Patienten mit Kontraindikationen für Studienverfahren oder anderen medizinischen Bedingungen, die sie nach Prüferbeurteilung und/oder klinischen Standards in ein inakzeptables Risiko bringen können.