Клиническое исследование безопасности и эффективности Т-клеток, генетически модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR), нацеленных на CD7, для лечения CD7-позитивных гематологических злокачественных новообразований

Критерии включения:

• Пациенты или их опекуны понимают и добровольно подписывают форму информированного согласия, и ожидается, что они завершат последующие обследования и лечение, требуемые протоколом исследования.

Возраст от 18 до 85 лет (включительно), пол не ограничен. Субъекты, диагностированные в соответствии с критериями ВОЗ 2016 года с рецидивирующим/рефрактерным острым Т-лимфобластным лейкозом/лимфомой (включая ранний Т-предшественник лимфобластного лейкоза), у которых стандартное лечение не дало результата или отсутствуют эффективные варианты лечения, соответствующие любому из следующих критериев:a) Рецидив: ранее получали как минимум два курса лечения и достигли полной ремиссии с последующим подтвержденным рецидивом заболевания, или достигли полной ремиссии после трансплантации стволовых клеток с последующим рецидивом заболевания.b) Рефрактерный: ранее получали как минимум два курса лечения и не достигли полной ремиссии (для пациентов с лейкозом) или частичной ремиссии (для пациентов с лимфомой) после последнего лечения, или не достигли ремиссии или испытали прогрессирование заболевания после трансплантации стволовых клеток.

Диагностирован ОМЛ согласно классификации ВОЗ 2016 года и соответствующий диагностическим критериям рецидивирующего и рефрактерного ОМЛ в Китайских рекомендациях по диагностике и лечению рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза (издание 2017 года):a) Диагностические критерии рецидивирующего ОМЛ: повторное появление лейкозных клеток в периферической крови после полной ремиссии (ПР), или >5% бластов в костном мозге (исключая другие причины, такие как регенерация костного мозга после консолидирующей химиотерапии), или экстрамедуллярная инфильтрация лейкозными клетками.b) Диагностические критерии рефрактерного ОМЛ: впервые диагностированные случаи, не ответившие на стандартное лечение после 2 курсов; Рецидив в течение 12 месяцев после ПР после консолидирующей/интенсифицирующей терапии; Рецидив после 12 месяцев, но не отвечающий на обычную химиотерапию; Два или более рецидивов; Стойкий экстрамедуллярный лейкоз.

Гематолимфоидные злокачественные новообразования, подтвержденные проточной цитометрией при исследовании костного мозга и/или патологической иммуногистохимией в опухолевой ткани как CD7-положительные при скрининге, с частотой позитивности опухоли ≥70%.

Пациенты, которые не получали аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), должны иметь возможность сдать аутологичные мононуклеарные клетки (далее именуемые аферез) или периферическую кровь для производства CAR-T клеток. Мазок периферической крови при скрининге должен показывать <30% опухолевых клеток. Для пациентов, получивших алло-ТГСК и требующих забора аутологичной крови, мазок периферической крови при скрининге также должен показывать <30% опухолевых клеток; такого ограничения нет при заборе крови донора.

Пациенты восстановились от токсичности предыдущих методов лечения, т.е. степень токсичности по CTCAE <2 (если только отклонение не связано с опухолью или не оценено исследователем как стабильное с минимальным влиянием на безопасность или эффективность).

Показатель состояния по шкале ECOG 0-2 и ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.

Адекватная функция органов:

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3×верхний предел нормы (ВПН). Для отклонений АЛТ и АСТ, оцененных исследователем как связанные с заболеванием (например, инфильтрация печени или обструкция желчных путей), предел может быть расширен до ≤5×ВПН.

Общий билирубин ≤1,5×ВПН. Сывороточный креатинин ≤1,5×ВПН, или клиренс креатинина ≥60 мл/мин. Гемоглобин ≥60 г/л или поддерживается на этом уровне после переливания. Насыщение кислородом в комнатном воздухе ≥92%. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥45%. Пациенты, не соответствующие ни одному из вышеуказанных критериев, не будут включены в исследование в качестве субъектов.

Критерии исключения:

• Анамнез злокачественных новообразований, кроме Т-клеточных гематологических злокачественных новообразований, в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченного рака шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы после радикального лечения и протокового рака молочной железы in situ после радикального лечения.

Пациенты с клинически симптоматическим лейкозом центральной нервной системы. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg); положительный результат на антитела к ядерному антигену гепатита В (HBcAb) с титром ДНК HBV вне нормального референсного диапазона; положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (HCV); положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); положительный результат на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ); положительный результат на сифилис.

Анамнез тяжелых аллергий [тяжелая аллергия определяется как аллергическая реакция 2 степени или выше с любым из следующих клинических проявлений: обструкция дыхательных путей (ринорея, кашель, хрипы, одышка), тахикардия, гипотензия, аритмия, желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота), недержание, отек гортани, бронхоспазм, цианоз, шок, остановка дыхания или сердца] или известная гиперчувствительность к любым активным ингредиентам, вспомогательным веществам, мышиным продуктам или ксеногенным белкам, содержащимся в данном исследовании (включая режимы лимфодеплеции).

Тяжелое заболевание сердца, включая, но не ограничиваясь: тяжелые аритмии, нестабильная стенокардия, обширный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской классификации (NYHA), рефрактерная гипертензия (определяется как: артериальное давление не контролируется, несмотря на ≥3 гипотензивных препарата (включая диуретики) в максимально переносимых дозах в течение >1 месяца после изменения образа жизни, или требуется ≥4 гипотензивных препарата для эффективного контроля).

Нестабильное системное заболевание по оценке исследователя: включая, но не ограничиваясь, тяжелыми заболеваниями печени, почек или метаболическими заболеваниями, требующими медикаментозного лечения.

Предыдущая трансплантация органов или запланированная трансплантация органов (кроме трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени, возникающая через 2 недели после отмены иммуносупрессивной терапии.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 6 месяцев до скрининга. Активные аутоиммунные или воспалительные неврологические заболевания (например, синдром Гийена-Барре (СГБ), боковой амиотрофический склероз (БАС)) и клинически значимые активные цереброваскулярные заболевания (например, отек мозга, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)).

Онкологические неотложные состояния, требующие срочного лечения при скрининге или до инфузии (например, компрессия спинного мозга, кишечная непроходимость, лейкостаз, синдром лизиса опухоли).

Неконтролируемые бактериальные, грибковые, вирусные или другие инфекции, требующие лечения антибиотиками.

Крупная хирургическая операция (кроме диагностических процедур и биопсий) в течение 4 недель до лимфодеплеции или запланированная крупная операция во время исследования, или не полностью зажившие хирургические раны до включения.

Вакцинация живыми вирусами в течение 4 недель до скрининга. Тяжелое психическое заболевание. Анамнез алкоголизма или злоупотребления психоактивными веществами. Беременные или кормящие женщины, а также женщины-субъекты, планирующие беременность в течение 2 лет после инфузии клеток, или мужчины-субъекты, чьи партнерши планируют беременность в течение 2 лет после их инфузии клеток.

Пациенты с противопоказаниями к любым процедурам исследования или другими медицинскими состояниями, которые могут подвергнуть их неприемлемому риску по оценке исследователя и/или клиническим стандартам.