Estudo Clínico sobre a Segurança e Eficácia de Células T Modificadas Geneticamente com Recetor de Antígeno Quimérico (CAR) Direcionado ao CD7 para o Tratamento de Neoplasias Hematológicas Positivas para CD7

Critérios de Inclusão:

• Os doentes ou os seus representantes legais compreendem e assinam voluntariamente o formulário de consentimento informado, e é expectável que completem os exames de seguimento e os tratamentos exigidos pelo protocolo do estudo.

Idade entre 18 e 85 anos (inclusive), sem restrições de género. Sujeitos diagnosticados de acordo com os critérios da OMS de 2016 com leucemia/linfoma linfoblástica aguda de células T recidivada/refratária (incluindo leucemia linfoblástica precoce de precursores T) que falharam o tratamento padrão ou carecem de opções de tratamento eficazes, cumprindo qualquer um dos seguintes critérios:a) Recidiva: Receberam previamente pelo menos dois esquemas terapêuticos e atingiram remissão completa seguida de recorrência da doença confirmada, ou atingiram remissão completa após transplante de células estaminais seguida de recorrência da doença.b) Refratária: Receberam previamente pelo menos dois esquemas terapêuticos e não conseguiram atingir RC (para doentes com leucemia) ou RP (para doentes com linfoma) após o último tratamento, ou não conseguiram atingir remissão ou sofreram progressão da doença após transplante de células estaminais.

Diagnosticados com LMA de acordo com a classificação da OMS de 2016 e cumprindo os critérios de diagnóstico para LMA recidivada e refratária nas Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da Leucemia Mieloide Aguda Recidivada/Refratária (Edição de 2017):a) Critérios de diagnóstico para LMA recidivada: Reaparecimento de células leucémicas no sangue periférico após remissão completa (RC), ou >5% de blastos na medula óssea (excluindo outras causas como regeneração medular após quimioterapia de consolidação), ou infiltração de células leucémicas extramedular.b) Critérios de diagnóstico para LMA refratária: Casos recém-diagnosticados que não respondem ao tratamento padrão após 2 ciclos; Recidiva dentro de 12 meses após RC após terapia de consolidação/intensificação; Recidiva após 12 meses mas sem resposta à quimioterapia convencional; Duas ou mais recidivas; Leucemia extramedular persistente.

Neoplasias hematolinfoides confirmadas por citometria de fluxo no exame da medula óssea e/ou por imuno-histoquímica patológica em tecido tumoral como CD7-positivas no rastreio, com taxa de positividade tumoral ≥70%.

Os doentes que não receberam transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TACEH) devem ter capacidade para doar mononucleares autólogos (doravante designados por aférese) ou sangue periférico para produção de células CAR-T. O esfregaço de sangue periférico no rastreio deve apresentar <30% de células tumorais. Para doentes que receberam TACEH e necessitam de colheita de sangue autólogo, o esfregaço de sangue periférico no rastreio também deve apresentar <30% de células tumorais; não há tal restrição se for colhido sangue do dador.

Os doentes recuperaram da toxicidade dos tratamentos anteriores, ou seja, grau de toxicidade CTCAE <2 (a menos que a anormalidade seja relacionada com o tumor ou considerada pelo investigador como estável com impacto mínimo na segurança ou eficácia).

Estado de desempenho ECOG 0-2 e esperança de vida >3 meses.

Função orgânica adequada:

Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3×limite superior do normal (LSN). Para anormalidades de ALT e AST consideradas pelo investigador como relacionadas com a doença (ex., infiltração hepática ou obstrução biliar), o limite pode ser estendido para ≤5×LSN.

Bilirrubina total ≤1,5×LSN. Creatinina sérica ≤1,5×LSN, ou depuração de creatinina ≥60 mL/min. Hemoglobina ≥60 g/L ou mantida neste nível após transfusão. Saturação de oxigénio no ar ambiente ≥92%. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥45%. Os doentes que não cumprirem qualquer um dos critérios acima não serão incluídos como sujeitos.

Critérios de Exclusão:

• História de malignidade além das neoplasias hematológicas de células T nos 5 anos anteriores ao rastreio, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, cancro da próstata localizado após tratamento radical, e carcinoma ductal in situ da mama após tratamento radical.

Doentes com leucemia do sistema nervoso central clinicamente sintomática. Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg); positivo para anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) com título de ADN do VHB fora do intervalo de referência normal; positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC); positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); positivo para ADN do citomegalovírus (CMV); positivo para sífilis.

História de alergias graves [alergia grave definida como reação alérgica de grau 2 ou superior com qualquer uma das seguintes manifestações clínicas: obstrução das vias aéreas (rinorreia, tosse, sibilos, dispneia), taquicardia, hipotensão, arritmia, sintomas gastrointestinais (náuseas, vómitos), incontinência, edema laríngeo, broncospasmo, cianose, choque, paragem respiratória ou cardíaca] ou hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente ativo, excipiente, produtos murinos ou proteínas xenógenas contidos neste estudo (incluindo regimes de depleção linfocitária).

Doença cardíaca grave, incluindo mas não limitada a arritmia grave, angina instável, enfarte do miocárdio maciço, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, hipertensão refratária (definida como: pressão arterial não controlada apesar de ≥3 fármacos anti-hipertensores (incluindo diuréticos) em doses máximas toleradas durante >1 mês após modificação do estilo de vida, ou necessitando de ≥4 fármacos anti-hipertensores para controlo eficaz).

Doença sistémica instável considerada pelo investigador: incluindo mas não limitada a doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves que necessitem de tratamento médico.

Transplante de órgão anterior ou planeado (exceto transplante de células estaminais hematopoiéticas).

Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda ou crónica de qualquer grau ocorrendo 2 semanas após descontinuação da terapia imunossupressora.

Transplante de células estaminais hematopoiéticas nos 6 meses anteriores ao rastreio. Doenças neurológicas autoimunes ou inflamatórias ativas (ex., síndrome de Guillain-Barré (SGB), esclerose lateral amiotrófica (ELA)) e doença cerebrovascular ativa clinicamente significativa (ex., edema cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)).

Emergências tumorais que necessitem de tratamento urgente no rastreio ou antes da infusão (ex., compressão medular, obstrução intestinal, leucostase, síndrome de lise tumoral).

Infecções bacterianas, fúngicas, virais ou outras não controladas que necessitem de tratamento antibiótico.

Cirurgia maior (exceto procedimentos diagnósticos e biópsias) nas 4 semanas anteriores à depleção linfocitária ou cirurgia maior planeada durante o estudo, ou feridas cirúrgicas não completamente cicatrizadas antes da inclusão.

Vacinação com vírus vivo nas 4 semanas anteriores ao rastreio. Doença mental grave. História de alcoolismo ou abuso de substâncias. Mulheres grávidas ou a amamentar, e sujeitos do sexo feminino que planeiem gravidez nos 2 anos após a infusão celular ou sujeitos do sexo masculino cujas parceiras planeiem gravidez nos 2 anos após a sua infusão celular.

Doentes com contraindicações para qualquer procedimento do estudo ou outras condições médicas que possam colocá-los em risco inaceitável de acordo com o julgamento do investigador e/ou padrões clínicos.