Klinikai vizsgálat a CD7-célzott kimerikus antigénreceptor (CAR) génmódosítású T-sejtek biztonságáról és hatékonyságáról CD7-pozitív hematológiai malignitások kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegek vagy gyámjaik megértik és önkéntesen aláírják a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot, és várhatóan teljesítik a vizsgálati protokoll által előírt utóvizsgálatokat és kezeléseket.

18-85 éves kor (beleértve), nemre nincs korlátozás. A WHO 2016-os kritériumai szerint diagnosztizált, relabált/refrakter akut T-limfoblasztikus leukémia/limfóma (beleértve a korai T-precursor limfoblasztikus leukémiát) betegek, akik standard kezelésben részesültek sikertelenül, vagy nincs hatékony kezelési lehetőségük, és megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:a) Relapszus: Korábban legalább két kezelési protokollban részesültek és teljes remissziót értek el, majd igazolt betegségvisszaesés következett be, vagy őssejt-transzplantáció után teljes remissziót értek el, majd betegségvisszaesés következett be.b) Refrakter: Korábban legalább két kezelési protokollban részesültek, és az utolsó kezelés után nem érték el CR-t (leukémiás betegeknél) vagy PR-t (limfómás betegeknél), vagy őssejt-transzplantáció után nem értek el remissziót, vagy betegségprogresszió következett be.

AML diagnózis a 2016-os WHO osztályozás szerint, és megfelel a relabált és refrakter AML diagnosztikai kritériumainak a Kínai Relabált/Refrakter Akut Mieloid Leukémia Diagnosztikai és Terápiás Irányelveiben (2017-es kiadás):a) Relabált AML diagnosztikai kritériumai: Leukémiás sejtek ismételt megjelenése a perifériás vérben teljes remisszió (CR) után, vagy >5% blaszt a csontvelőben (kizárva más okokat, mint a konszolidációs kemoterápia utáni csontvelő-regeneráció), vagy extramedulláris leukémiás sejt infiltráció.b) Refrakter AML diagnosztikai kritériumai: Újonnan diagnosztizált esetek, amelyek nem reagálnak standard kezelésre 2 kurzus után; Relapszus 12 hónapon belül CR után konszolidációs/intenzifikációs terápia után; Relapszus 12 hónap után, de nem reagál konvencionális kemoterápiára; Két vagy több relapszus; Perzisztens extramedulláris leukemia.

Hematolimfoid malignitások, amelyeket áramlási citometriával igazoltak csontvelő-vizsgálatban és/vagy patológiai immunhisztokémiával tumor szövetben CD7-pozitívnak a szűréskor, tumor pozitivitási arány ≥70%.

A betegek, akik nem részesültek allogén hematopoetikus őssejt-transzplantációban (allo-HSCT), képesnek kell lenniük autológ mononukleáris sejtek adományozására (a továbbiakban: aferézis) vagy perifériás vér adományozására CAR-T sejt előállításához. A szűréskor készített perifériás vér kenet <30% tumor sejteket mutasson. Azoknál a betegeknél, akik allo-HSCT-ben részesültek és autológ vérgyűjtést igényelnek, a szűréskor készített perifériás vér kenet szintén <30% tumor sejteket mutasson; donor vér gyűjtése esetén nincs ilyen korlátozás.

A betegek felépültek korábbi kezelések toxicitásából, azaz CTCAE toxicitási fok <2 (kivéve, ha az eltérés tumorral összefüggő, vagy a vizsgálatvezető szerint stabil, és minimális hatással van a biztonságra vagy hatékonyságra).

ECOG teljesítményállapot pontszám 0-2 és várható élettartam >3 hónap.

Megfelelő szervfunkció:

Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3×normál felső határ (ULN). ALT és AST eltérések esetén, amelyeket a vizsgálatvezető betegséggel összefüggőnek ítél (pl. májinfiltráció vagy epeúti obstrukció), a határ kiterjeszthető ≤5×ULN-ra.

Teljes bilirubin ≤1.5×ULN. Szerum kreatinin ≤1.5×ULN, vagy kreatinin clearance ≥60 mL/perc. Hemoglobin ≥60 g/L vagy ezen szinten tartva transzfúzió után. Szobalevegő oxigénszaturáció ≥92%. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥45%. A betegek, akik nem felelnek meg a fenti kritériumok bármelyikének, nem kerülnek bevételre alanyként.

Kizárási kritériumok:

• T-sejtes hematológiai malignitásokon kívüli malignus megbetegedés anamnézise a szűrés előtti 5 évben, kivéve megfelelően kezelt helyben előrehaladott méhnyakrák, bazális sejtes vagy laphámos bőrrák, radikális kezelés utáni lokalizált prosztatarák, és radikális kezelés utáni helyben előrehaladott emlővezeték carcinoma in situ.

Klinikailag tünetes központi idegrendszeri leukémiával rendelkező betegek. Pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg); pozitív hepatitis B mag antigén (HBcAb) HBV DNS titerrel a normál referencia tartományon kívül; pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitest; pozitív humán immunhiány vírus (HIV) antitest; pozitív citomegalovírus (CMV) DNS; pozitív szifilisz.

Súlyos allergia anamnézise [súlyos allergia definíciója: 2-es vagy magasabb fokú allergiás reakció a következő klinikai megnyilvánulások bármelyikével: légúti obstrukció (orrdugulás, köhögés, hörgés, légzési nehézség), tachycardia, hypotónia, arrhythmia, gasztrointesztinális tünetek (hányinger, hányás), inkontinencia, gégeödem, bronchospasmus, cyanosis, shock, légzési vagy szívmegállás] vagy ismert hiperszenzitivitás a vizsgálatban található bármely aktív hatóanyag, segédanyag, egértermék vagy xenogén fehérje iránt (beleértve a limfodepletáló protokollokat).

Súlyos szívbetegség, beleértve de nem kizárólagosan: súlyos arrhythmia, instabil angina pectoris, tömeges myocardialis infarctus, New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, refrakter hypertonia (definíció: vérnyomás nem kontrollált ≥3 antihipertenzív gyógyszer (beleértve diuretikumok) maximális tolerált dózisban >1 hónapig életmód-változtatás után, vagy ≥4 antihipertenzív gyógyszer szükséges hatékony kontrollhoz).

A vizsgálatvezető szerint instabil szisztémás betegség: beleértve de nem kizárólagosan: súlyos máj-, vese- vagy anyagcsere-betegségek, amelyek orvosi kezelést igényelnek.

Korábbi szervtranszplantáció vagy tervezett szervtranszplantáció (kivéve hematopoetikus őssejt-transzplantáció).

Akut vagy krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) bármely fokozatú, amely 2 héttel az immun szupresszív terápia abbahagyása után következik be.

Hematopoetikus őssejt-transzplantáció a szűrés előtti 6 hónapban. Aktív autoimmun vagy gyulladásos neurológiai betegségek (pl. Guillain-Barré szindróma (GBS), amiotrófiás laterálszklerózis (ALS)) és klinikailag jelentős aktív cerebrovascularis betegség (pl. agyi ödéma, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)).

Tumor sürgősségi állapot, amely sürgős kezelést igényel a szűréskor vagy infúzió előtt (pl. gerincvelő-compressio, bélobstrukció, leukosztázis, tumor lysis szindróma).

Nem kontrollált bakteriális, gombás, vírusos vagy egyéb fertőzések, amelyek antibiotikum kezelést igényelnek.

Nagy sebészeti beavatkozás (kivéve diagnosztikus eljárások és biopsziák) a limfodepletálás előtti 4 héten belül vagy tervezett nagy sebészeti beavatkozás a vizsgálat alatt, vagy nem teljesen gyógyult sebészeti sebek a bevétel előtt.

Élő vírus oltás a szűrés előtti 4 héten belül. Súlyos mentális betegség. Alkoholizmus vagy szerfüggőség anamnézise. Terhes vagy szoptató nők, és női alanyok, akik terhességet terveznek 2 éven belül a sejt infúzió után, vagy férfi alanyok, akik partnerei terhességet terveznek 2 éven belül a sejt infúziójuk után.

Betegek, akiknek ellenjavallata van bármely vizsgálati eljáráshoz, vagy más orvosi állapotuk van, amely elfogadhatatlan kockázatot jelenthet a vizsgálatvezető ítélete és/vagy klinikai szabványok szerint.