Klinisk undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af CD7-målrettede chimeriske antigenreceptor (CAR) genmodificerede T-celler til behandling af CD7-positive hematologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter eller deres værger forstår og underskriver frivilligt det informerede samtykke og forventes at gennemføre de opfølgende undersøgelser og behandlinger, som studieprotokollen kræver.

Alderen 18-85 år (inklusive), køn ikke begrænset.
Personer diagnosticeret i henhold til WHO 2016-kriterier med recidiverende/refraktær akut T-lymfoblastisk leukæmi/lymfom (inklusive tidlig T-præcursor lymfoblastisk leukæmi), som har fejlet standardbehandling eller mangler effektive behandlingsmuligheder, og som opfylder et af følgende kriterier: a) Recidiv: Tidligere har modtaget mindst to behandlingsregimer og opnået komplet remission efterfulgt af bekræftet sygdomsrecidiv, eller opnået komplet remission efter stamcelletransplantation efterfulgt af sygdomsrecidiv. b) Refraktær: Tidligere har modtaget mindst to behandlingsregimer og ikke opnået CR (for leukæmipatienter) eller PR (for lymfompatienter) efter den sidste behandling, eller ikke opnået remission eller oplevet sygdomsprogression efter stamcelletransplantation.

Diagnosticeret med AML i henhold til 2016 WHO-klassifikationen og opfylder diagnostiske kriterier for recidiverende og refraktær AML i de kinesiske retningslinjer for diagnostik og behandling af recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi (2017-udgaven): a) Diagnostiske kriterier for recidiverende AML: Genoptræden af leukæmiceller i perifert blod efter komplet remission (CR), eller >5% blaster i knoglemarv (undtagen andre årsager som knoglemarvsregenerering efter konsolideringskemoterapi), eller ekstramedullær leukæmicelleinfiltration. b) Diagnostiske kriterier for refraktær AML: Nyopdagede tilfælde, som ikke reagerer på standardbehandling efter 2 kurser; Recidiv inden for 12 måneder efter CR efter konsoliderings/intensiveringsterapi; Recidiv efter 12 måneder, men ikke responsiv på konventionel kemoterapi; To eller flere recidiver; Vedvarende ekstramedullær leukæmi.

Hematolymfoid malignitet bekræftet ved flowcytometri i knoglemarvsundersøgelse og/eller ved patologisk immunhistokemi i tumorvæv som CD7-positiv ved screening, med tumorpositivitetsrate ≥70%.

Patienter, der ikke har modtaget allogen hematopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT), skal have evnen til at donere autologe mononukleære celler (herefter omtalt som afærese) eller perifert blod til CAR-T-celleproduktion.
Perifer blodudstryg ved screening skal vise <30% tumorceller.
For patienter, der har modtaget allo-HSCT og kræver autolog blodindsamling, skal perifer blodudstryg ved screening også vise <30% tumorceller; der er ingen sådan begrænsning, hvis der indsamles donorblod.

Patienter har genoprettet sig fra toksiciteten af tidligere behandlinger, dvs. CTCAE toksicitetsgrad <2 (medmindre abnormaliteten er tumorrelateret eller vurderet af undersøgeren som stabil med minimal indvirkning på sikkerhed eller effektivitet).

ECOG præstationsstatus score 0-2 og forventet levetid >3 måneder.

Passende organfunktion:

Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤3×øvre normalgrænse (ULN).
For ALT- og AST-abnormaliteter vurderet af undersøgeren som sygdomsrelaterede (f.eks. leverinfiltration eller galdeobstruktion), kan grænsen udvides til ≤5×ULN.

Total bilirubin ≤1,5×ULN.
Serumkreatinin ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance ≥60 mL/min.
Hæmoglobin ≥60 g/L eller opretholdt på dette niveau efter transfusion.
Iltmætning i stue luft ≥92%.
Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥45%.
Patienter, der ikke opfylder nogen af ovenstående kriterier, vil ikke blive inkluderet som forsøgspersoner.

Eksklusionskriterier:

• Historie med malignitet andet end T-celle hematologiske maligniteter inden for 5 år før screening, undtagen adækvat behandlet cervikal carcinoma in situ, basalcelle- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatakræft efter radikal behandling, og duktalcarcinoma in situ i brystet efter radikal behandling.

Patienter med klinisk symptomatisk centralnervesystem leukæmi.
Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg); positiv for hepatitis B kernestofantistof (HBcAb) med HBV DNA-titer uden for normal referenceområde; positiv for hepatitis C-virus (HCV) antistof; positiv for human immundefektvirus (HIV) antistof; positiv for cytomegalovirus (CMV) DNA; positiv for syfilis.

Historie med svære allergier [svær allergi defineret som grad 2 eller højere allergisk reaktion med en af følgende kliniske manifestationer: luftvejsobstruktion (næseflåd, hoste, hvæsen, åndenød), takykardi, hypotension, arytmi, gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning), inkontinens, larynxødem, bronkospasme, cyanose, shock, respiratorisk eller kardiel arrest] eller kendt overfølsomhed over for nogen aktive ingredienser, hjælpestoffer, murine produkter eller xenogene proteiner indeholdt i dette studie (inklusive lymfodepletionsregimer).

Svær hjertesygdom, herunder men ikke begrænset til svære arytmier, ustabil angina pectoris, massivt myokardieinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjerteinsufficiens, refraktær hypertension (defineret som: blodtryk ikke kontrolleret på trods af ≥3 antihypertensiva (inklusive diuretika) ved maksimalt tolererede doser i >1 måned efter livsstilsændring, eller krævende ≥4 antihypertensiva for effektiv kontrol).

Ustabil systemisk sygdom vurderet af undersøgeren: inkluderende men ikke begrænset til svær lever-, nyre- eller metabolisk sygdom, der kræver medicinsk behandling.

Tidligere organtransplantation eller planlagt organtransplantation (undtagen hematopoietisk stamcelletransplantation).

Akut eller kronisk graft-versus-host sygdom (GVHD) af enhver grad, der opstår 2 uger efter ophør af immunsuppressiv terapi.

Hematopoietisk stamcelletransplantation inden for 6 måneder før screening.
Aktiv autoimmun eller inflammatorisk neurologisk sygdom (f.eks. Guillain-Barré syndrom (GBS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS)) og klinisk signifikant aktiv cerebrovaskulær sygdom (f.eks. cerebralt ødem, posterior reversibelt encefalopati syndrom (PRES)).

Tumornødsituationer, der kræver akut behandling ved screening eller før infusion (f.eks. rygmarvskompression, tarmobstruktion, leukostase, tumorlyse syndrom).

Ukontrolleret bakteriell, svampe-, viral eller anden infektion, der kræver antibiotisk behandling.

Større kirurgi (undtagen diagnostiske procedurer og biopsier) inden for 4 uger før lymfodepletion eller planlagt større kirurgi under studiet, eller ufuldstændigt helede kirurgiske sår før inklusion.

Levende virusvaccination inden for 4 uger før screening.
Svær psykisk sygdom.
Historie med alkoholisme eller stofmisbrug.
Gravide eller ammende kvinder, og kvindelige forsøgspersoner, der planlægger graviditet inden for 2 år efter celleinfusion, eller mandlige forsøgspersoner, hvis partnere planlægger graviditet inden for 2 år efter deres celleinfusion.

Patienter med kontraindikationer mod nogen studierelaterede procedurer eller andre medicinske tilstande, der kan udsætte dem for uacceptabel risiko ifølge undersøgerens vurdering og/eller kliniske standarder.