Klinisk studie om sikkerhet og effekt av CD7-målrettede chimære antigenreseptor (CAR) genmodifiserte T-celler for behandling av CD7-positive hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Pasienter eller deres foresatte forstår og signerer frivillig informert samtykke, og forventes å fullføre oppfølgingsundersøkelser og behandlinger som kreves av studieprotokollen.

Alder 18–85 år (inkludert), kjønn ikke begrenset. Personer diagnostisert etter WHO 2016-kriterier med tilbakevendende/refraktær akutt T-lymfoblastisk leukemi/lymfom (inkludert tidlig T-forløper lymfoblastisk leukemi) som har feilet standardbehandling eller mangler effektive behandlingsalternativer, og oppfyller minst ett av følgende kriterier:a) Tilbakefall: Tidligere mottatt minst to behandlingsregimer og oppnådd komplett remisjon etterfulgt av bekreftet sykdomstilbakefall, eller oppnådd komplett remisjon etter stamcelle transplantasjon etterfulgt av sykdomstilbakefall.b) Refraktær: Tidligere mottatt minst to behandlingsregimer og ikke oppnådd CR (for leukemipasienter) eller PR (for lymfompasienter) etter siste behandling, eller ikke oppnådd remisjon eller opplevd sykdomsprogresjon etter stamcelle transplantasjon.

Diagnostisert med AML etter 2016 WHO-klassifisering og oppfyller diagnostiske kriterier for tilbakevendende og refraktær AML i Kinesiske retningslinjer for diagnostikk og behandling av tilbakevendende/refraktær akutt myeloid leukemi (2017-utgaven):a) Diagnostiske kriterier for tilbakevendende AML: Gjentatt forekomst av leukemisceller i perifert blod etter komplett remisjon (CR), eller >5% blaster i beinmarg (unntatt andre årsaker som beinmargsregenerering etter konsolideringskjemoterapi), eller ekstramedullær leukemicelleinfiltrasjon.b) Diagnostiske kriterier for refraktær AML: Nyoppdagede tilfeller som ikke responderer på standardbehandling etter 2 kurs; Tilbakefall innen 12 måneder etter CR etter konsoliderings-/intensiveringsterapi; Tilbakefall etter 12 måneder som ikke responderer på konvensjonell kjemoterapi; To eller flere tilbakefall; Vedvarende ekstramedullær leukemi.

Hematolymfatiske maligne sykdommer bekreftet ved flowcytometri i beinmargsundersøkelse og/eller ved patologisk immunhistokjemi i vevsprøve som CD7-positive ved screening, med tumorpositiv rate ≥70%.

Pasienter som ikke har mottatt allogen hematopoietisk stamcelle transplantasjon (allo-HSCT) må ha mulighet til å donere autologe mononukleære celler (heretter referert til som aferese) eller perifert blod for CAR-T-celleproduksjon. Perifert blodutstryk ved screening skal vise <30% tumorceller. For pasienter som har mottatt allo-HSCT og krever autolog blodinnsamling, skal perifert blodutstryk ved screening også vise <30% tumorceller; det er ingen slik begrensning ved innsamling av donorblod.

Pasienter har kommet seg fra toksisiteten fra tidligere behandlinger, dvs. CTCAE toksisitetsgrad <2 (med mindre unormaliteten er tumorrelatert eller vurdert av undersøkeren som stabil med minimal innvirkning på sikkerhet eller effekt).

ECOG prestasjonsstatus score 0–2 og forventet levetid >3 måneder.

Passende organfunksjon:

Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤3×øvre normalgrense (ULN). For ALT- og AST-unormaliteter vurdert av undersøkeren som sykdomsrelaterte (f.eks. leverinfiltrasjon eller galleveisobstruksjon), kan grensen utvides til ≤5×ULN.

Totalt bilirubin ≤1,5×ULN. Serumkreatinin ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance ≥60 ml/min. Hemoglobin ≥60 g/L eller opprettholdt på dette nivået etter transfusjon. Romluft oksygenmetning ≥92%. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥45%. Pasienter som ikke oppfyller noen av ovennevnte kriterier vil ikke inkluderes som forsøkspersoner.

Eksklusjonskriterier:

• Historie med malignitet annet enn T-celle hematologiske maligne sykdommer innen 5 år før screening, unntatt tilstrekkelig behandlet cervikal carcinoma in situ, basalcelle- eller spinocellulært hudkreft, lokaliseret prostatakreft etter radikal behandling, og duktalt carcinoma in situ i bryst etter radikal behandling.

Pasienter med klinisk symptomatisk sentralnervesystem leukemi. Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg); positiv for hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med HBV DNA-titer utenfor normal referanseområde; positiv for hepatitt C-virus (HCV) antistoff; positiv for humant immunsviktvirus (HIV) antistoff; positiv for cytomegalovirus (CMV) DNA; positiv for syfilis.

Historie med alvorlige allergier [alvorlig allergi definert som grad 2 eller høyere allergisk reaksjon med minst én av følgende kliniske manifestasjoner: luftveisobstruksjon (neserenn, hoste, pipende pust, dyspné), takykardi, hypotensi, arytmi, gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast), inkontinens, larynxødem, bronkospasme, cyanose, sjokk, respiratorisk eller kardial arrest] eller kjent overfølsomhet for noen aktive ingredienser, hjelpestoffer, murine produkter, eller xenogene proteiner inkludert i denne studien (inkludert lymfodepleterende regimer).

Alvorlig hjertesykdom, inkludert men ikke begrenset til alvorlig arytmi, ustabil angina pectoris, massivt hjerteinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjerteinsuffisiens, refraktær hypertensjon (definert som: blodtrykk ikke kontrollert til tross for ≥3 antihypertensive legemidler (inkludert diuretika) ved maksimal tolerert dose i >1 måned etter livsstilsendring, eller krever ≥4 antihypertensive legemidler for effektiv kontroll).

Ustabil systemisk sykdom etter undersøkerens vurdering: inkludert men ikke begrenset til alvorlig lever-, nyre- eller metabolsk sykdom som krever medisinsk behandling.

Tidligere organtransplantasjon eller planlagt organtransplantasjon (unntatt hematopoietisk stamcelle transplantasjon).

Akutt eller kronisk graft-versus-host sykdom (GVHD) av enhver grad som oppstår 2 uker etter avsluttet immunosuppressiv terapi.

Hematopoietisk stamcelle transplantasjon innen 6 måneder før screening. Aktiv autoimmun eller inflammatorisk nevrologisk sykdom (f.eks. Guillain-Barré syndrom (GBS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS)) og klinisk signifikant aktiv cerebrovaskulær sykdom (f.eks. cerebralt ødem, posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES)).

Tumornødstilfeller som krever akutt behandling ved screening eller før infusjon (f.eks. ryggmargskompression, tarmobstruksjon, leukostase, tumorlyse syndrom).

Ukontrollert bakteriell, sopp-, virus- eller annen infeksjon som krever antibiotikabehandling.

Stor kirurgi (unntatt diagnostiske prosedyrer og biopsier) innen 4 uker før lymfodepletering eller planlagt stor kirurgi under studien, eller ikke fullstendig helbredde kirurgiske sår før inkludering.

Levende virusvaksinasjon innen 4 uker før screening. Alvorlig psykisk sykdom. Historie med alkoholisme eller rusmiddelavhengighet. Gravide eller ammende kvinner, og kvinnelige forsøkspersoner som planlegger graviditet innen 2 år etter celleinfusjon eller mannlige forsøkspersoner hvis partnere planlegger graviditet innen 2 år etter deres celleinfusjon.

Pasienter med kontraindikasjoner mot noen studierelaterte prosedyrer eller andre medisinske tilstander som etter undersøkerens vurdering og/eller kliniske standarder kan utsette dem for uakseptabel risiko.