Studio clinico sulla sicurezza e l'efficacia delle cellule T modificate geneticamente con recettori chimerici dell'antigene (CAR) mirati al CD7 per il trattamento delle neoplasie ematologiche CD7-positive

Criteri di inclusione:

• I pazienti o i loro tutori comprendono e firmano volontariamente il modulo di consenso informato e si prevede che completino gli esami di follow-up e i trattamenti richiesti dal protocollo di studio.

Età 18-85 anni (compresi), sesso non limitato. Soggetti diagnosticati secondo i criteri OMS 2016 con leucemia/linfoma linfoblastica acuta a cellule T recidivante/refrattaria (inclusa la leucemia linfoblastica a precursori T precoci) che hanno fallito il trattamento standard o mancano di opzioni terapeutiche efficaci, soddisfacendo uno qualsiasi dei seguenti criteri:a) Recidiva: precedentemente ricevuto almeno due regimi terapeutici e raggiunta la remissione completa seguita da confermata recidiva della malattia, o raggiunta la remissione completa dopo trapianto di cellule staminali seguita da recidiva della malattia.b) Refrattarietà: precedentemente ricevuto almeno due regimi terapeutici e non riuscito a raggiungere la CR (per i pazienti con leucemia) o la PR (per i pazienti con linfoma) dopo l'ultimo trattamento, o non riuscito a raggiungere la remissione o sperimentato progressione della malattia dopo trapianto di cellule staminali.

Diagnosticato con AML secondo la classificazione OMS 2016 e soddisfacente i criteri diagnostici per AML recidivante e refrattaria nelle Linee Guida Cinesi per la Diagnosi e il Trattamento della Leucemia Mieloide Acuta Recidivante/Refrattaria (Edizione 2017):a) Criteri diagnostici per AML recidivante: Ricomparsa di cellule leucemiche nel sangue periferico dopo remissione completa (CR), o >5% blasti nel midollo osseo (escludendo altre cause come rigenerazione midollare dopo chemioterapia di consolidamento), o infiltrazione extramidollare di cellule leucemiche.b) Criteri diagnostici per AML refrattaria: Casi di nuova diagnosi che non rispondono al trattamento standard dopo 2 cicli; Recidiva entro 12 mesi dopo CR a seguito di terapia di consolidamento/intensificazione; Recidiva dopo 12 mesi ma non responsiva alla chemioterapia convenzionale; Due o più recidive; Leucemia extramidollare persistente.

Neoplasie ematolinfoidi confermate dalla citometria a flusso nell'esame del midollo osseo e/o dall'immunoistochimica patologica nel tessuto tumorale come CD7-positive allo screening, con tasso di positività tumorale ≥70%.

I pazienti che non hanno ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) devono avere la capacità di donare cellule mononucleate autologhe (di seguito indicate come aferesi) o sangue periferico per la produzione di cellule CAR-T. Lo striscio di sangue periferico allo screening deve mostrare <30% di cellule tumorali. Per i pazienti che hanno ricevuto allo-HSCT e richiedono prelievo di sangue autologo, lo striscio di sangue periferico allo screening deve anche mostrare <30% di cellule tumorali; non vi è tale restrizione se si raccoglie sangue del donatore.

I pazienti si sono ripresi dalla tossicità dei trattamenti precedenti, cioè grado di tossicità CTCAE <2 (a meno che l'anormalità non sia correlata al tumore o giudicata dallo sperimentatore come stabile con impatto minimo sulla sicurezza o efficacia).

Punteggio di performance status ECOG 0-2 e aspettativa di vita >3 mesi.

Funzione d'organo appropriata:

Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3×limite superiore del normale (ULN). Per anormalità di ALT e AST giudicate dallo sperimentatore come correlate alla malattia (es., infiltrazione epatica o ostruzione biliare), il limite può essere esteso a ≤5×ULN.

Bilirubina totale ≤1,5×ULN. Creatinina sierica ≤1,5×ULN, o clearance della creatinina ≥60 mL/min. Emoglobina ≥60 g/L o mantenuta a questo livello dopo trasfusione. Saturazione di ossigeno in aria ambiente ≥92%. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥45%. I pazienti che non soddisfano uno qualsiasi dei criteri sopra non saranno arruolati come soggetti.

Criteri di esclusione:

• Storia di malignità diversa dalle neoplasie ematologiche a cellule T entro 5 anni prima dello screening, eccetto carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma prostatico localizzato dopo trattamento radicale, e carcinoma duttale in situ della mammella dopo trattamento radicale.

Pazienti con leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente sintomatica. Positività per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); positività per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) con titolo di DNA dell'HBV al di fuori dell'intervallo di riferimento normale; positività per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV); positività per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); positività per il DNA del citomegalovirus (CMV); positività per la sifilide.

Storia di allergie gravi [allergia grave definita come reazione allergica di grado 2 o superiore con una qualsiasi delle seguenti manifestazioni cliniche: ostruzione delle vie aeree (rinorrea, tosse, sibili, dispnea), tachicardia, ipotensione, aritmia, sintomi gastrointestinali (nausea, vomito), incontinenza, edema laringeo, broncospasmo, cianosi, shock, arresto respiratorio o cardiaco] o ipersensibilità nota a qualsiasi ingrediente attivo, eccipiente, prodotti murini o proteine xenogeniche contenuti in questo studio (inclusi i regimi di linfodeplezione).

Malattia cardiaca grave, inclusa ma non limitata a: aritmia grave, angina instabile, infarto miocardico massivo, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, ipertensione refrattaria (definita come: pressione sanguigna non controllata nonostante ≥3 farmaci antipertensivi (inclusi diuretici) a dosi massime tollerate per >1 mese dopo modifica dello stile di vita, o che richiede ≥4 farmaci antipertensivi per un controllo efficace).

Malattia sistemica instabile secondo il giudizio dello sperimentatore: inclusa ma non limitata a malattie epatiche, renali o metaboliche gravi che richiedono trattamento medico.

Precedente trapianto d'organo o trapianto d'organo pianificato (eccetto trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica di qualsiasi grado che si verifica 2 settimane dopo l'interruzione della terapia immunosoppressiva.

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 6 mesi prima dello screening. Malattie neurologiche autoimmuni o infiammatorie attive (es., sindrome di Guillain-Barré (GBS), sclerosi laterale amiotrofica (SLA)) e malattia cerebrovascolare attiva clinicamente significativa (es., edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)).

Emergenze tumorali che richiedono trattamento urgente allo screening o prima dell'infusione (es., compressione del midollo spinale, ostruzione intestinale, leucostasi, sindrome da lisi tumorale).

Infezioni batteriche, fungine, virali o altre non controllate che richiedono trattamento antibiotico.

Intervento chirurgico maggiore (eccetto procedure diagnostiche e biopsie) entro 4 settimane prima della linfodeplezione o intervento chirurgico maggiore pianificato durante lo studio, o ferite chirurgiche non completamente guarite prima dell'arruolamento.

Vaccinazione con virus vivo entro 4 settimane prima dello screening. Malattia mentale grave. Storia di alcolismo o abuso di sostanze. Donne in gravidanza o allattamento, e soggetti di sesso femminile che pianificano una gravidanza entro 2 anni dopo l'infusione cellulare o soggetti di sesso maschile i cui partner pianificano una gravidanza entro 2 anni dopo la loro infusione cellulare.

Pazienti con controindicazioni a qualsiasi procedura di studio o altre condizioni mediche che possano porli a rischio inaccettabile secondo il giudizio dello sperimentatore e/o standard clinici.