Klinische studie naar de veiligheid en werkzaamheid van CD7-gericht chimeer antigeenreceptor (CAR)-gen-gemodificeerde T-cellen voor de behandeling van CD7-positieve hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Patiënten of hun voogden begrijpen en ondertekenen vrijwillig de geïnformeerde toestemmingsverklaring en worden verwacht de follow-uponderzoeken en behandelingen te voltooien die door het studieprotocol worden vereist.

Leeftijd 18-85 jaar (inclusief), geslacht niet beperkt. Proefpersonen gediagnosticeerd volgens de WHO 2016-criteria met recidiverende/refractaire acute T-lymfoblastische leukemie/lymfoom (inclusief vroege T-voorloper lymfoblastische leukemie) bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald of er geen effectieve behandelingsopties zijn, en die voldoen aan een van de volgende criteria:a) Recidief: Eerder ten minste twee behandelingsregimes ontvangen en volledige remissie bereikt gevolgd door bevestigde ziekterecidive, of volledige remissie bereikt na stamceltransplantatie gevolgd door ziekterecidive.b) Refractair: Eerder ten minste twee behandelingsregimes ontvangen en geen CR (voor leukemiepatiënten) of PR (voor lymfoompatiënten) bereikt na de laatste behandeling, of geen remissie bereikt of ziekteprogressie ervaren na stamceltransplantatie.

Gediagnosticeerd met AML volgens de WHO-classificatie 2016 en voldoen aan de diagnostische criteria voor recidiverende en refractaire AML in de Chinese Richtlijnen voor Diagnose en Behandeling van Recidiverende/Refractaire Acute Myeloïde Leukemie (2017-editie):a) Diagnostische criteria voor recidiverende AML: Heropduiken van leukemiecellen in perifeer bloed na volledige remissie (CR), of >5% blasten in beenmerg (exclusief andere oorzaken zoals beenmergregeneratie na consolidatiechemotherapie), of extramedullaire leukemiecelinfiltratie.b) Diagnostische criteria voor refractaire AML: Nieuw gediagnosticeerde gevallen die niet reageren op standaardbehandeling na 2 kuren; Recidief binnen 12 maanden na CR na consolidatie/intensiveringsbehandeling; Recidief na 12 maanden maar niet reagerend op conventionele chemotherapie; Twee of meer recidieven; Aanhoudende extramedullaire leukemie.

Hematolymfatische maligniteiten bevestigd door flowcytometrie in beenmergonderzoek en/of door pathologische immunohistochemie in tumorweefsel als CD7-positief bij screening, met een tumorpositiviteitspercentage ≥70%.

Patiënten die geen allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) hebben ondergaan, moeten de mogelijkheid hebben om autologe mononucleaire cellen (hierna aferese genoemd) of perifeer bloed te doneren voor CAR-T-celproductie. Perifere bloeduitstrijkje bij screening moet <30% tumorcellen tonen. Voor patiënten die allo-HSCT hebben ondergaan en autologe bloedafname vereisen, moet perifeer bloeduitstrijkje bij screening ook <30% tumorcellen tonen; er is geen dergelijke beperking bij het afnemen van donorbloed.

Patiënten zijn hersteld van de toxiciteit van eerdere behandelingen, d.w.z. CTCAE-toxiciteitsgraad <2 (tenzij de afwijking tumorgerelateerd is of door de onderzoeker als stabiel wordt beoordeeld met minimale impact op veiligheid of effectiviteit).

ECOG prestatiestatus score 0-2 en levensverwachting >3 maanden.

Geschikte orgaanfunctie:

Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3×bovengrens normaal (ULN). Voor ALT- en AST-afwijkingen die door de onderzoeker als ziektegerelateerd worden beoordeeld (bijv. leverinfiltratie of galwegobstructie), kan de limiet worden uitgebreid tot ≤5×ULN.

Totaal bilirubine ≤1,5×ULN. Serumcreatinine ≤1,5×ULN, of creatinineklaring ≥60 mL/min. Hemoglobine ≥60 g/L of op dit niveau gehouden na transfusie. Zuurstofsaturatie op kamertemperatuur ≥92%. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥45%. Patiënten die niet aan een van de bovenstaande criteria voldoen, worden niet als proefpersonen ingeschreven.

Exclusiecriteria:

• Geschiedenis van maligniteit anders dan T-cel hematologische maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve adequaat behandelde cervixcarcinoom in situ, basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerd prostaatcarcinoom na radicale behandeling, en ductaal carcinoom in situ van de borst na radicale behandeling.

Patiënten met klinisch symptomatische centrale zenuwstelselleukemie. Positief voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg); positief voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met HBV-DNA-titer buiten het normale referentiebereik; positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam; positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; positief voor cytomegalovirus (CMV) DNA; positief voor syfilis.

Geschiedenis van ernstige allergieën [ernstige allergie gedefinieerd als graad 2 of hogere allergische reactie met een van de volgende klinische manifestaties: luchtwegobstructie (rinorroe, hoest, piepende ademhaling, dyspnoe), tachycardie, hypotensie, aritmie, gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken), incontinentie, larynxoedeem, bronchospasme, cyanose, shock, respiratoire of cardiale arrestatie] of bekende overgevoeligheid voor enige werkzame bestanddelen, hulpstoffen, muizenproducten of xenogene eiwitten die in deze studie zijn opgenomen (inclusief lymfodepletieregimes).

Ernstige hartziekte, inclusief maar niet beperkt tot ernstige aritmie, instabiele angina pectoris, massaal myocardinfarct, New York Heart Association klasse III of IV hartinsufficiëntie, refractaire hypertensie (gedefinieerd als: bloeddruk niet gecontroleerd ondanks ≥3 antihypertensiva (inclusief diuretica) in maximale verdragen doses >1 maand na leefstijlaanpassing, of vereist ≥4 antihypertensiva voor effectieve controle).

Onstabiele systemische ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker: inclusief maar niet beperkt tot ernstige lever-, nier- of stofwisselingsziekten die medische behandeling vereisen.

Eerdere orgaantransplantatie of geplande orgaantransplantatie (behalve hematopoëtische stamceltransplantatie).

Acute of chronische graft-versus-host ziekte (GVHD) van elk graad optredend 2 weken na stopzetting van immunosuppressieve therapie.

Hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening. Actieve auto-immuun- of inflammatoire neurologische ziekten (bijv. Guillain-Barré-syndroom (GBS), amyotrofische laterale sclerose (ALS)) en klinisch significante actieve cerebrovasculaire ziekte (bijv. cerebraal oedeem, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)).

Tumornoodgevallen die dringende behandeling vereisen bij screening of vóór infusie (bijv. ruggenmergcompressie, darmobstructie, leukostase, tumorlysesyndroom).

Ongereguleerde bacteriële, schimmel-, virale of andere infecties die antibioticabehandeling vereisen.

Grote chirurgie (behalve diagnostische procedures en biopten) binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletie of geplande grote chirurgie tijdens de studie, of onvolledig genezen chirurgische wonden vóór inschrijving.

Levend virusvaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan screening. Ernstige psychische ziekte. Geschiedenis van alcoholisme of middelenmisbruik. Zwangere of zogende vrouwen, en vrouwelijke proefpersonen die zwangerschap plannen binnen 2 jaar na celinfusie of mannelijke proefpersonen wiens partners zwangerschap plannen binnen 2 jaar na hun celinfusie.

Patiënten met contra-indicaties voor enige studieprocedures of andere medische aandoeningen die hen volgens oordeel van de onderzoeker en/of klinische normen op onaanvaardbaar risico kunnen brengen.