Klinická studie (A-319) v léčbě aktivní revmatoidní artritidy

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-70 let (včetně), pohlaví neomezeno.
2. Splňovat klasifikační kritéria Americké vysoké školy revmatologie/Evropské ligy proti revmatismu (ACR/EULAR) z roku 2010, s diagnózou revmatoidní artritidy po dobu nejméně 24 týdnů.
3. Pacienti s revmatoidní artritidou, kteří dříve nedostatečně reagovali na alespoň jeden csDMARD a kteří nereagovali na 12 týdnů kombinované léčby s alespoň jedním bDMARD nebo/ a tsDMARD s odlišným mechanismem účinku navíc k původnímu csDMARD, například ti s nevýznamným zlepšením oteklých/bolestivých kloubů, fyzického stavu nebo aktivity onemocnění.
4. Zažívají alespoň jeden z následujících klinických projevů naznačujících středně těžkou až těžkou aktivitu onemocnění RA:

1) Index aktivity onemocnění na 28 kloubech založený na C-reaktivním proteinu (DAS28-CRP) >3,2 nebo klinický index aktivity onemocnění (CDAI) >10; 2) Klinické projevy a/nebo příznaky naznačující aktivitu onemocnění, včetně akutních zánětlivých markerů (ESR, CRP) a zobrazovacích nálezů, a kloubních nebo jiných příznaků. 5. Při screeningových a výchozích návštěvách musí mít pacienti ≥ 6 bolestivých kloubů (TJC) na 68 jednotek a ≥ 4 oteklých kloubů (SJC) na 66 jednotek.

6. Pokud pacient užívá perorální glukokortikoidy, dávka prednizonu nebo jeho ekvivalentu musí být ≤ 7,5 mg/den a udržována stabilní alespoň 2 týdny před první dávkou.

7. Pacienti musí dobrovolně podepsat informovaný souhlas, dobře komunikovat s vyšetřovatelem a absolvovat všechny návštěvy podle požadavků protokolu.

Vylučovací kritéria:

Subjekty s jinými autoimunitními onemocněními, u kterých vyšetřovatel usoudí, že by potenciálně neprofitovaly z léčby A-319; nebo stavy, které narušují hodnocení otoku a bolesti kloubů. 2. Užití abataceptu, infliximabu, adalimumabu nebo tocilizumabu do 6 týdnů před první léčbou studijním lékem; užití etanerceptu, anakinry, imunoglobulinu nebo krevních produktů do 4 týdnů před první léčbou studijním lékem; nebo užití inhibitoru JAK (např. tofacitinibu, baricitinibu nebo upadacitinibu), mykofenolát mofetilu, cyklosporinu nebo iguratimodu do 2 týdnů před první léčbou studijním lékem.

3. Užití terapie deplecí B-buněk, jako je rituximab, do 3 měsíců před první léčbou studijním lékem; počty buněk se musely vrátit na přijatelné úrovně nebo na výchozí hodnoty.

4. Subjekty s jakoukoliv periprotetickou infekcí kloubu. 5. Pacienti s imunodeficiencí (definováno jako imunoglobulin G ≤ 5g/L). 6. Anamnéza demyelinizačních onemocnění, včetně, ale neomezující se na, roztroušenou sklerózu, Guillain-Barréův syndrom a neuromyelitis optica (Devicova choroba). 7. Laboratorní hodnoty: Hladina hemoglobinu < 9,0 g/dL, absolutní počet bílých krvinek (WBC) < 3,0 × 109/L (< 3000/mm3), nebo absolutní počet neutrofilů < 1,2 × 109/L (< 1200/mm3), nebo absolutní počet lymfocytů < 0,8 × 109/L (< 800/mm3); trombocytopenie, definovaná jako počet trombocytů < 100 × 109/L (< 100 000/mm3); odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) přiměřená věku < 45 mL/min/1,73 m2, proteinurie ≥ 3+; celkový bilirubin (T-bili), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) překračující 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). 8. Přijetí živých nebo živých atenuovaných vakcín do 30 dnů před prvním užitím léku.

9. Aktivní hepatitida během screeningového období, nebo pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), nebo pozitivní protilátka proti jádru viru hepatitidy B (HBcAb) plus deoxyribonukleová kyselina (DNA) viru hepatitidy B (HBV), nebo pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) plus HCV RNA; anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), nebo pozitivní protilátka proti HIV během screeningového období; nebo pozitivní protilátka proti Treponema pallidum během screeningového období.

10. Chronická aktivní infekce nebo akutní infekce vyžadující systémovou léčbu antibiotiky, antivirotiky, antiparazitiky nebo antimykotiky do 2 týdnů před screeningem, nebo povrchová kožní infekce vyžadující léčbu do 1 týdne před screeningem (Poznámka: Pacienti mohou být pře-screenováni po vyřešení infekce). 11. Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) nebo nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny do 4 týdnů před první dávkou studijního léku, nebo plány na velkou operaci během studie.

12. Anamnéza závažného klinického onemocnění (jako jsou poruchy oběhového systému, poruchy endokrinního systému, onemocnění nervového systému, onemocnění dýchacího systému, hematologická onemocnění, onemocnění imunitního systému, psychiatrické poruchy a metabolická nestabilita), u kterých vyšetřovatel věří, že budou představovat riziko pro bezpečnost pacienta, nebo které mohou ovlivnit analýzu bezpečnosti nebo účinnosti, pokud se onemocnění/příznaky během studie zhorší. Například: Kardiovaskulární onemocnění: anamnéza akutního infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo závažných arytmií (vícezdrojové časté předčasné komorové stahy, komorová tachykardie nebo komorová fibrilace) do 6 měsíců před screeningem; Newyorská srdeční asociace (NYHA) třída III-IV.

13. Možná aktivní infekce Mycobacterium tuberculosis, definovaná jako: pozitivní vyšetření sputa/kultivace sputa do 3 měsíců před screeningem/během screeningového období, nebo rentgen hrudníku (předozadní a boční)/CT plic indikující aktivní tuberkulózní infekci (testování na tuberkulózu bude provedeno podle protokolu místa, pokud to eticky vyžaduje).

14. Subjekty s malignitou do 5 let před screeningem (s výjimkou zcela vyléčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemetastazujícího dlaždicobuněčného karcinomu nebo bazocelulárního karcinomu kůže, duktálního karcinomu in situ prsu a papilárního karcinomu štítné žlázy).

15. Anamnéza transplantace hlavního orgánu (např. srdce, plic, ledvin, jater) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/nebo kostní dřeně).

16. Účast v jakékoliv klinické studii do 4 týdnů před první dávkou studijního léku nebo do 5 poločasů rozpadu studijního léku v klinické studii (podle toho, co je delší, pokud není stanoveno jinak).

17. Pacienti podstupující akutní nebo konsolidační medikaci pro depresi a zažívající sebevražedné myšlenky do 6 měsíců. 18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí, nebo které plánují otěhotnět nebo kojit během studie; nebo muži, jejichž partneři plánují otěhotnět během studie.

19. Jakýkoliv důvod, který výzkumník považuje za překážku účasti subjektu ve studii.