Studio Clinico di (A-319) nel Trattamento dell'Artrite Reumatoide Attiva

Criteri di inclusione:

1. Età 18-70 anni (compresi), genere non limitato.
2. Soddisfare i criteri di classificazione del 2010 dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR), con diagnosi di artrite reumatoide da almeno 24 settimane.
3. Pazienti con artrite reumatoide che hanno precedentemente risposto in modo inadeguato ad almeno un csDMARD e che non hanno risposto a 12 settimane di trattamento combinato con almeno un bDMARD o/tsDMARD con un meccanismo d'azione diverso oltre al loro csDMARD originale, come quelli con miglioramento insignificante nelle articolazioni gonfie/doloranti, condizioni fisiche o attività della malattia.
4. Sperimentare almeno una delle seguenti manifestazioni cliniche indicative di attività della malattia da moderata a grave:

1) Indice di attività della malattia a 28 articolazioni basato sulla proteina C-reattiva (DAS28-CRP) >3.2 o indice di attività della malattia clinica (CDAI) >10; 2) Manifestazioni cliniche e/o sintomi suggestivi di attività della malattia, inclusi marcatori infiammatori acuti (VES, PCR) e reperti di imaging, e sintomi articolari o altri. 5. Alle visite di screening e baseline, i pazienti devono avere ≥ 6 articolazioni doloranti (TJC) per 68 unità e ≥ 4 articolazioni gonfie (SJC) per 66 unità.

6. Se il paziente assume glucocorticoidi orali, la dose di prednisone o equivalente deve essere ≤ 7.5 mg/giorno e mantenuta stabile per almeno 2 settimane prima della prima dose.

7. I pazienti devono aver firmato volontariamente il modulo di consenso informato, comunicato bene con lo sperimentatore e completato tutte le visite come richiesto dal protocollo.

Criteri di esclusione:

Soggetti con altre malattie autoimmuni che lo sperimentatore ritiene non potrebbero potenzialmente beneficiare dal trattamento con A-319; o condizioni che interferiscono con la valutazione del gonfiore e del dolore articolare. 2. Uso di abatacept, infliximab, adalimumab o tocilizumab entro 6 settimane prima del primo trattamento con il farmaco in studio; uso di etanercept, anakinra, immunoglobulina o emoderivati entro 4 settimane prima del primo trattamento con il farmaco in studio; o uso di un inibitore JAK (es. tofacitinib, baricitinib o upadacitinib), micofenolato mofetile, ciclosporina o iguratimod entro 2 settimane prima del primo trattamento con il farmaco in studio.

3. Uso di terapia di deplezione delle cellule B, come rituximab, entro 3 mesi prima del primo trattamento con il farmaco in studio; le conte cellulari devono essere tornate a livelli accettabili o baseline.

4. Soggetti con qualsiasi infezione periprotesica articolare. 5. Pazienti con immunodeficienza (definita come immunoglobulina G ≤ 5g/L). 6. Storia di malattie demielinizzanti, inclusi, ma non limitati a, sclerosi multipla, sindrome di Guillain-Barré e neuromielite ottica (malattia di Devic). 7. Valori di laboratorio: Livello di emoglobina < 9.0 g/dL, conta assoluta dei globuli bianchi (WBC) < 3.0 × 109/L (< 3000/mm3), o conta assoluta dei neutrofili < 1.2 × 109/L (< 1200/mm3), o conta assoluta dei linfociti < 0.8 × 109/L (< 800/mm3); trombocitopenia, definita come conta piastrinica < 100 × 109/L (< 100,000/mm3); velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) appropriata per l'età < 45 mL/min/1.73 m2, proteinuria ≥ 3+; bilirubina totale (T-bili), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 1.5 volte il limite superiore del normale (ULN). 8. Ricezione di vaccini vivi o vivi attenuati entro 30 giorni prima del primo uso del farmaco.

9. Epatite attiva durante il periodo di screening, o antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) positivo, o anticorpo del core del virus dell'epatite B (HBcAb) positivo più DNA del virus dell'epatite B (HBV), o anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo più RNA dell'HCV; storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o anticorpo HIV positivo durante il periodo di screening; o anticorpo Treponema pallidum positivo durante il periodo di screening.

10. Infezione cronica attiva o infezione acuta che richiede trattamento sistemico con antibiotici, antivirali, antiparassitari o antifungini entro 2 settimane prima dello screening, o infezione cutanea superficiale che richiede trattamento entro 1 settimana prima dello screening (Nota: I pazienti possono essere riscreening dopo la risoluzione dell'infezione). 11. Procedura chirurgica maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o ferite, ulcere o fratture non guarite entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o piani per un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.

12. Una storia di una malattia clinica maggiore (come disturbi del sistema circolatorio, disturbi del sistema endocrino, malattie del sistema nervoso, malattie del sistema respiratorio, malattie ematologiche, malattie del sistema immunitario, disturbi psichiatrici e instabilità metabolica) che lo sperimentatore ritiene possa rappresentare un rischio per la sicurezza del paziente, o che possa influenzare l'analisi di sicurezza o efficacia se la malattia/sintomo peggiora durante lo studio. Ad esempio: Malattia cardiovascolare: storia di infarto miocardico acuto, angina instabile o aritmie gravi (contrazioni ventricolari premature frequenti multi-sorgente, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) entro 6 mesi prima dello screening; Classe III-IV della New York Heart Association (NYHA).

13. Possibile infezione attiva da Mycobacterium tuberculosis, definita come: striscio di espettorato/coltura di espettorato positivo entro 3 mesi prima dello screening/durante il periodo di screening, o radiografia del torace (anteroposteriore e laterale)/TC polmonare che indica infezione tubercolare attiva (il test per la tubercolosi sarà eseguito secondo il protocollo del sito se richiesto eticamente).

14. Soggetti con una neoplasia maligna entro 5 anni prima dello screening (escluse carcinoma cervicale in situ completamente curato, carcinoma a cellule squamose non metastatico o carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma duttale in situ della mammella e carcinoma papillare della tiroide).

15. Storia di trapianto di organo maggiore (es. cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/o midollo osseo).

16. Partecipazione a qualsiasi studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o entro 5 emivite del farmaco nello studio clinico (quello più lungo, salvo diversa specificazione).

17. Pazienti sottoposti a terapia acuta o di consolidamento per la depressione e che sperimentano pensieri suicidi entro 6 mesi. 18. Donne in gravidanza o in allattamento, o che pianificano una gravidanza o l'allattamento durante lo studio; o uomini i cui partner pianificano una gravidanza durante lo studio.

19. Qualsiasi motivo che il ricercatore ritiene impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.