Fáze II klinického hodnocení testování citlivosti organoidů na léčiva pro vedení terapie u neoperovatelných nádorů žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 70 let (včetně).
2. Diagnóza maligního onemocnění žlučových cest potvrzená podle NCCN Clinical Practice Guidelines.
3. Subjekt nebo jeho zákonný zástupce rozumí a dobrovolně podepíše informovaný souhlas a je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další postupy studie podle požadavků protokolu.
4. Subjekt není kandidátem na kurativní resekci, transplantaci nebo lokální ablační terapii. To zahrnuje pacienty s recidivujícím onemocněním po předchozí radikální terapii, kteří nejsou způsobilí pro další kurativní resekci nebo ablaci.
5. Předpokládaná délka života alespoň 12 týdnů.
6. Žádná radioterapie v průběhu 12 týdnů před první dávkou studijního léčiva.
7. Funkce jater klasifikovaná jako Child-Pugh třída A nebo třída B s skóre 7.
8. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

9. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná následujícími laboratorními hodnotami v průběhu 7 dnů před randomizací (bez přijetí jakýchkoli krevních transfuzí, hematopoetických růstových faktorů, albuminu nebo jiných korekčních léků v průběhu 14 dnů před laboratorními testy):

   9.1. Hematologické:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l
   • Počet trombocytů (PLT) ≥ 75 × 10⁹/l
   • Hemoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dl 9.2. Jaterní:
   • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5 × ULN
   • Sérový albumin ≥ 28 g/l 9.3. Renální:
   • Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
   • Analýza moči ukazuje bílkovinu v moči < 2+; pokud výchozí analýza moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ 2+, musí 24hodinový sběr moči prokázat kvantifikaci 24hodinové bílkoviny v moči < 1 g.

   9.4. Koagulace:

   * Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN

10. Pro ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí být negativní těhotenský test z moči nebo séra potvrzen v průběhu 3 dnů před první dávkou studijního léčiva (cyklus 1, den 1). Pokud je test moči neprůkazný, je vyžadován těhotenský test ze séra. WOCBP a mužští subjekty musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během doby pozorování a alespoň 8 týdnů po poslední dávce studijního léčiva. Žena je považována za neplodnou, pokud je po menopauze (≥1 rok bez menstruace) nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, hysterektomie nebo bilaterální tubární ligace). Subjekty (muži i ženy) s rizikem těhotenství musí používat vysoce účinnou antikoncepci (s mírou selhání <1 % za rok) po celou dobu léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léčiva (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapeutických látek).

Kritéria pro vyloučení:

1. Nekorigovatelná koagulopatie nebo osoby s významnou tendencí ke krvácení.
2. Důkazy jakéhokoli současného maligního onemocnění.
3. Diagnóza jiného maligního onemocnění v průběhu 3 let před první dávkou, s výjimkou radikálně léčeného kožního bazocelulárního karcinomu, kožního dlaždicobuněčného karcinomu a/nebo karcinomu in situ, který podstoupil kurativní resekci.
4. Pacienti vyžadující dlouhodobou antikoagulační nebo antiagregační terapii, kterou nelze ukončit.
5. Přítomnost jaterní encefalopatie nebo refrakterního pleurálního výpotku/ascitu vyžadujícího terapeutický zásah.

6. Jiné protinádorové nebo systémové terapie v průběhu 2 týdnů před zařazením:

   • Léčba čínskými bylinami s prokázanými protinádorovými vlastnostmi.
   • Léčba čínskými bylinami s protinádorovými indikacemi nebo léky s imunomodulačními účinky (včetně tymosinu, interferonu, interleukinu), s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku.

7. Anamnéza systémové léčby aktivního autoimunitního onemocnění nebo probíhající imunosupresivní terapie:

   • Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) v průběhu 2 let před první dávkou. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažuje za systémovou léčbu.
   • Systémová kortikosteroidní terapie (s výjimkou topické, intranazální, inhalační nebo jiné lokální cesty) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie v průběhu 7 dnů před první studijní dávkou. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) je povoleno.
8. Těžká jaterní nebo renální insuficience.

9. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

   • Klinicky významné, špatně kontrolované abnormality klidového EKG (např. kompletní blokáda levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého nebo vyššího stupně, komorová arytmie nebo fibrilace síní).
   • Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída ≥ II).
   • Infarkt myokardu v průběhu 6 měsíců před randomizací.
   • Anamnéza krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů v průběhu 6 měsíců před zařazením.
   • Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg).
   • Anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu kortikosteroidy v průběhu 1 roku před první dávkou, nebo současné klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění.
   • Aktivní tuberkulóza.
   • Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou terapii.
   • Klinicky aktivní divertikulitida, intraabdominální absces nebo gastrointestinální obstrukce.
   • Dekompenzované jaterní onemocnění, akutní nebo chronická aktivní hepatitida.
   • Nestabilní nebo aktivní peptická vředová choroba, nebo pacienti s gastrointestinálním krvácením.
   • Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (hladina glukózy nalačno >10 mmol/l).
   • Analýza moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ ++ a potvrzená kvantifikace 24hodinové bílkoviny v moči >1,0 g.
   • Nekontrolovaná hyperkalcemie (>1,5 mmol/l ionizovaného vápníku, nebo vápník >12 mg/dl, nebo korigovaný sérový vápník > ULN), nebo symptomatická hyperkalcemie vyžadující pokračující terapii bisfosfonáty.
   • Nezhojená rána nebo zlomenina.
   • Psychiatrická porucha, která ohrožuje schopnost dodržovat léčebný protokol.
10. Těhotné nebo kojící ženy.
11. Hodnoceno vyšetřovatelem jako neschopné nebo neochotné dodržovat požadavky studijního protokolu.
12. Známá alergie na jakékoli studijní léčivo použité v této studii.