Un ensayo de fase II de pruebas de sensibilidad a fármacos en organoides para guiar la terapia en cánceres de vías biliares irresecables

Criterios de inclusión:

1. Varón o mujer, con edades comprendidas entre los 18 y los 70 años (inclusive).
2. Diagnóstico de neoplasia maligna del tracto biliar confirmado según las Guías de Práctica Clínica del NCCN.
3. El sujeto o su tutor legal comprende y firma voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado, y está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio según lo requiera el protocolo.
4. El sujeto no es candidato para resección curativa, trasplante o terapia de ablación local. Esto incluye a pacientes con enfermedad recurrente tras terapia radical previa que no son elegibles para una nueva resección curativa o ablación.
5. Expectativa de vida de al menos 12 semanas.
6. Sin radioterapia dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.
7. Función hepática clasificada como Clase A de Child-Pugh o Clase B con una puntuación de 7.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

9. Función orgánica y de médula ósea adecuada, definida por los siguientes valores de laboratorio dentro de los 7 días previos a la aleatorización (sin haber recibido transfusiones de sangre, factores de crecimiento hematopoyético, albúmina u otros fármacos correctivos dentro de los 14 días previos a las pruebas de laboratorio):

   9.1. Hematológica:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL 9.2. Hepática:
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 3 × Límite Superior de Normalidad (ULN)
   • Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 × ULN
   • Albúmina sérica ≥ 28 g/L 9.3. Renal:
   • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o Aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
   • El análisis de orina indica proteína en orina < 2+; si el análisis de orina basal muestra proteína en orina ≥ 2+, una recolección de orina de 24 horas debe demostrar una cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1 g.

   9.4. Coagulación:

   * Ratio Internacional Normalizado (INR) y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN

10. Para mujeres en edad fértil (WOCBP), se debe confirmar una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio (Ciclo 1, Día 1). Si una prueba de orina no es concluyente, se requiere una prueba de embarazo en suero. Las WOCBP y los sujetos masculinos deben acordar usar anticoncepción adecuada durante el período de observación y durante al menos 8 semanas después de la última dosis del fármaco en estudio. Se considera que una mujer no está en edad fértil si es posmenopáusica (≥1 año sin menstruaciones) o se ha sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas bilateral). Los sujetos (tanto hombres como mujeres) con riesgo de embarazo deben usar anticoncepción altamente efectiva (con una tasa de fallo <1% por año) durante todo el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del fármaco en estudio (o 180 días después de la última dosis de agentes quimioterapéuticos).

Criterios de exclusión:

1. Coagulopatía no corregible o individuos con tendencia hemorrágica significativa.
2. Evidencia de cualquier enfermedad maligna concurrente.
3. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años previos a la primera dosis, excepto carcinoma de células basales cutáneo, carcinoma de células escamosas cutáneo y/o carcinoma in situ tratados radicalmente que hayan sido sometidos a resección curativa.
4. Pacientes que requieren terapia anticoagulante o antiplaquetaria a largo plazo que no pueda suspenderse.
5. Presencia de encefalopatía hepática o derrame pleural/ascitis refractario que requiera intervención terapéutica.

6. Otras terapias antitumorales o sistémicas dentro de las 2 semanas previas al reclutamiento:

   • Tratamiento con medicina herbal china con propiedades antitumorales demostradas.
   • Tratamiento con medicina herbal china con indicaciones antitumorales o fármacos con efectos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina), excepto para uso localizado para controlar derrame pleural.

7. Antecedentes de tratamiento sistémico para enfermedad autoinmune activa o terapia inmunosupresora en curso:

   • Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (p. ej., fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.
   • Terapia con corticosteroides sistémicos (excluyendo vías tópicas, intranasales, inhaladas u otras locales) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del estudio. Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente).
8. Insuficiencia hepática o renal grave.

9. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluyendo pero no limitada a:

   • Anormalidades significativas en ECG en reposo, clínicamente significativas y mal controladas (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, arritmia ventricular o fibrilación auricular).
   • Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de la New York Heart Association (NYHA) ≥ II).
   • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
   • Antecedentes de hemorragia por varices esofágicas o gástricas dentro de los 6 meses previos al reclutamiento.
   • Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >140 mmHg y/o presión arterial diastólica >90 mmHg).
   • Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides dentro del año previo a la primera dosis, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual.
   • Tuberculosis activa.
   • Infección activa o no controlada que requiera terapia sistémica.
   • Diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal.
   • Enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica.
   • Enfermedad ulcerosa péptica inestable o activa, o pacientes con hemorragia gastrointestinal.
   • Diabetes mellitus mal controlada (glucemia en ayunas >10 mmol/L).
   • Análisis de orina que indique proteína en orina ≥ ++ y cuantificación de proteína en orina de 24 horas confirmada >1,0 g.
   • Hipercalcemia no controlada (>1,5 mmol/L de calcio ionizado, o calcio >12 mg/dL, o calcio sérico corregido > ULN), o hipercalcemia sintomática que requiera terapia continua con bifosfonatos.
   • Herida(s) o fractura(s) no cicatrizadas.
   • Trastorno psiquiátrico que comprometa la capacidad de cumplir con el protocolo de tratamiento.
10. Sujetas femeninas embarazadas o en período de lactancia.
11. Evaluado por el investigador como incapaz o no dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
12. Alergia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio utilizados en este ensayo.