Um Ensaio de Fase II de Teste de Sensibilidade a Fármacos em Organoides para Orientar a Terapia em Cancros do Trato Biliar Irressecáveis

Critérios de Inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idades compreendidas entre os 18 e os 70 anos (inclusive).
2. Diagnóstico de neoplasia maligna do trato biliar confirmado de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica da NCCN.
3. O participante ou o seu representante legal compreende e assina voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado, e está disposto e capaz de cumprir as visitas programadas, os planos de tratamento, os testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo, conforme exigido pelo protocolo.
4. O participante não é candidato a ressecção curativa, transplante ou terapia de ablação local. Isto inclui doentes com doença recorrente após terapia radical prévia que não sejam elegíveis para nova ressecção curativa ou ablação.
5. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
6. Ausência de radioterapia nas 12 semanas anteriores à primeira dose do fármaco em estudo.
7. Função hepática classificada como Classe A ou Classe B de Child-Pugh com um score de 7.
8. Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

9. Função orgânica e medular adequada, definida pelos seguintes valores laboratoriais dentro de 7 dias antes da randomização (sem receber quaisquer transfusões de sangue, fatores de crescimento hematopoiético, albumina ou outros fármacos corretivos dentro de 14 dias antes dos testes laboratoriais):

   9.1. Hematológica:

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥ 1.5 × 10⁹/L
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina (HGB) ≥ 9.0 g/dL 9.2. Hepática:
   • Bilirrubina Total (BT) ≤ 3 × Limite Superior do Normal (LSN)
   • Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST) e Fosfatase Alcalina (FA) ≤ 5 × LSN
   • Albumina Sérica ≥ 28 g/L 9.3. Renal:
   • Creatinina Sérica (Cr) ≤ 1.5 × LSN ou Clearance de Creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min (calculado utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault)
   • A análise de urina indica proteína urinária < 2+; se a análise de urina basal mostrar proteína urinária ≥ 2+, uma recolha de urina de 24 horas deve demonstrar quantificação de proteína urinária de 24 horas < 1 g.

   9.4. Coagulação:

   * Tempo de Protrombina Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1.5 × LSN

10. Para mulheres em idade fértil (WOCBP), um teste de gravidez na urina ou no soro negativo deve ser confirmado dentro de 3 dias antes da primeira dose do fármaco em estudo (Ciclo 1, Dia 1). Se um teste de urina for inconclusivo, é necessário um teste de gravidez no soro. As WOCBP e os participantes do sexo masculino devem concordar em utilizar contraceção adequada durante o período de observação e por pelo menos 8 semanas após a última dose do fármaco em estudo. Uma mulher é considerada não em idade fértil se estiver na pós-menopausa (≥1 ano sem menstruação) ou tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, histerectomia ou ligadura tubária bilateral). Os participantes (de ambos os sexos) com risco de gravidez devem utilizar contraceção altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% por ano) durante todo o período de tratamento e por 120 dias após a última dose do fármaco em estudo (ou 180 dias após a última dose de agentes quimioterápicos).

Critérios de Exclusão:

1. Coagulopatia não corrigível ou indivíduos com tendência hemorrágica significativa.
2. Evidência de qualquer doença maligna concomitante.
3. Diagnóstico de outra neoplasia maligna dentro de 3 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma basocelular cutâneo, carcinoma espinocelular cutâneo e/ou carcinoma in situ tratados radicalmente e submetidos a ressecção curativa.
4. Doentes que necessitem de terapia anticoagulante ou antiplaquetária de longa duração que não possa ser descontinuada.
5. Presença de encefalopatia hepática ou derrame pleural/ascite refratária que necessite de intervenção terapêutica.

6. Outras terapias antitumorais ou sistémicas dentro de 2 semanas antes da inclusão:

   • Tratamento com fitoterapia chinesa com propriedades antitumorais demonstradas.
   • Tratamento com fitoterapia chinesa com indicações antitumorais ou fármacos com efeitos imunomoduladores (incluindo timosina, interferão, interleucina), exceto para uso localizado para controlo de derrame pleural.

7. História de tratamento sistémico para doença autoimune ativa ou terapia imunossupressora em curso:

   • Doença autoimune ativa que necessite de tratamento sistémico (por exemplo, fármacos modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. A terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.
   • Terapia com corticosteroides sistémicos (excluindo vias tópica, intranasal, inalada ou outras locais) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do estudo. É permitido o uso de doses fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
8. Insuficiência hepática ou renal grave.

9. Presença de qualquer doença sistémica grave ou não controlada, incluindo mas não se limitando a:

   • Anormalidades do ECG em repouso clinicamente significativas e mal controladas (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, arritmia ventricular ou fibrilhação auricular).
   • Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classe da New York Heart Association (NYHA) ≥ II).
   • Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
   • História de hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas dentro de 6 meses antes da inclusão.
   • Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >90 mmHg).
   • História de pneumonite não infecciosa que necessitou de tratamento com corticosteroides dentro de 1 ano antes da primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa no momento.
   • Tuberculose ativa.
   • Infeção ativa ou não controlada que necessite de terapia sistémica.
   • Diverticulite clinicamente ativa, abcesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal.
   • Doença hepática descompensada, hepatite aguda ou crónica ativa.
   • Doença péptica ulcerosa instável ou ativa, ou doentes com hemorragia gastrointestinal.
   • Diabetes mellitus mal controlado (glicemia em jejum >10 mmol/L).
   • Análise de urina indicando proteína urinária ≥ ++ e quantificação de proteína urinária de 24 horas confirmada >1.0 g.
   • Hipercalcemia não controlada (>1.5 mmol/L de cálcio ionizado, ou cálcio >12 mg/dL, ou cálcio sérico corrigido > LSN), ou hipercalcemia sintomática que necessite de terapia contínua com bifosfonatos.
   • Ferida(s) ou fratura(s) não cicatrizada(s).
   • Perturbação psiquiátrica que comprometa a capacidade de cumprir com o protocolo de tratamento.
10. Participantes do sexo feminino grávidas ou a amamentar.
11. Avaliado pelo investigador como incapaz ou indisposto a cumprir com os requisitos do protocolo do estudo.
12. Alergia conhecida a qualquer um dos fármacos em estudo utilizados neste ensaio.