Eine Phase-II-Studie zur Organoid-Medikamentenempfindlichkeitsprüfung zur Therapiesteuerung bei nicht resektablen Gallenwegskarzinomen

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich).
2. Diagnose eines biliären Malignoms gemäß den NCCN Clinical Practice Guidelines bestätigt.
3. Der Proband oder sein gesetzlicher Vormund versteht und unterzeichnet freiwillig die Einverständniserklärung und ist bereit und in der Lage, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren gemäß Protokoll einzuhalten.
4. Der Proband ist kein Kandidat für kurative Resektion, Transplantation oder lokale Ablationstherapie. Dies schließt Patienten mit rezidivierter Erkrankung nach vorheriger radikaler Therapie ein, die für weitere kurative Resektion oder Ablation nicht geeignet sind.
5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
6. Keine Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Leberfunktion nach Child-Pugh Klasse A oder Klasse B mit einem Score von 7.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1.

9. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion, definiert durch folgende Laborwerte innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung (ohne Bluttransfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Albumin oder andere korrektive Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor den Labortests erhalten zu haben):

   9.1. Hämatologisch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hämoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dL 9.2. Hepatisch:
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 3 × Obere Grenze des Normalbereichs (ULN)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5 × ULN
   • Serumalbumin ≥ 28 g/L 9.3. Renal:
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
   • Urinanalyse zeigt Urinprotein < 2+; wenn die Basis-Urinanalyse Urinprotein ≥ 2+ zeigt, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1 g nachweisen.

   9.4. Gerinnung:

   * International Normalized Ratio (INR) und Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 × ULN

10. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden. Wenn ein Urintest nicht eindeutig ist, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. WOCBP und männliche Probanden müssen während der Beobachtungsperiode und für mindestens 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütung zustimmen. Eine Frau gilt als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal ist (≥1 Jahr ohne Menstruation) oder chirurgisch sterilisiert wurde (bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur). Probanden (sowohl männlich als auch weiblich) mit Schwangerschaftsrisiko müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der letzten Dosis von Chemotherapeutika) hochwirksame Verhütung (mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr) anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht korrigierbare Koagulopathie oder Personen mit signifikanter Blutungsneigung.
2. Nachweis einer gleichzeitigen malignen Erkrankung.
3. Diagnose eines anderen Malignoms innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis, außer radikal behandelter kutaner Basalzellkarzinome, kutaner Plattenepithelkarzinome und/oder in-situ-Karzinome, die kurativ reseziert wurden.
4. Patienten, die eine langfristige Antikoagulanzien- oder Thrombozytenaggregationshemmertherapie benötigen, die nicht abgesetzt werden kann.
5. Vorhandensein von hepatischer Enzephalopathie oder refraktärem Pleuraerguss/Aszites, der therapeutische Intervention erfordert.

6. Andere Antitumor- oder systemische Therapien innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung:

   • Behandlung mit chinesischen Kräutermedikamenten mit nachgewiesenen antitumoralen Eigenschaften.
   • Behandlung mit chinesischen Kräutermedikamenten mit antitumoralen Indikationen oder Medikamenten mit immunmodulatorischer Wirkung (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin), außer bei lokaler Anwendung zur Kontrolle von Pleuraergüssen.

7. Anamnese einer systemischen Behandlung für aktive Autoimmunerkrankung oder laufende immunsuppressive Therapie:

   • Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung (z.B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis erforderte. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
   • Systemische Kortikosteroidtherapie (ausgenommen topische, intranasale, inhalative oder andere lokale Anwendungen) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikation. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) ist erlaubt.
8. Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz.

9. Vorhandensein einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Klinisch signifikante, schlecht kontrollierte Ruhe-EKG-Anomalien (z.B. kompletter Linksschenkelblock, Atrioventrikularblock zweiten oder höheren Grades, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern).
   • Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ II).
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
   • Anamnese von Ösophagus- oder Magenvarizenblutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
   • Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg).
   • Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonitis, die innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis eine Kortikosteroidbehandlung erforderte, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
   • Aktive Tuberkulose.
   • Aktive oder unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
   • Klinisch aktive Divertikulitis, intraabdominaler Abszess oder gastrointestinale Obstruktion.
   • De kompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis.
   • Instabile oder aktive peptische Ulkuskrankheit oder Patienten mit gastrointestinalen Blutungen.
   • Schlecht kontrollierter Diabetes mellitus (Nüchternblutzucker >10 mmol/L).
   • Urinanalyse zeigt Urinprotein ≥ ++ und bestätigte 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung >1,0 g.
   • Unkontrollierte Hyperkalzämie (>1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium, oder Kalzium >12 mg/dL, oder korrigiertes Serumkalzium > ULN), oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Bisphosphonattherapie erfordert.
   • Nicht heilende Wunde(n) oder Fraktur(en).
   • Psychische Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, das Behandlungsprotokoll einzuhalten.
10. Schwangere oder stillende weibliche Probanden.
11. Vom Prüfer als unfähig oder unwillig eingestuft, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.
12. Bekannte Allergie gegen eines der in dieser Studie verwendeten Studienmedikamente.