Фаза II испытания тестирования чувствительности к препаратам на органоидах для определения терапии при нерезектабельных раках желчевыводящих путей

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 70 лет (включительно).
2. Диагноз злокачественного новообразования желчевыводящих путей, подтвержденный в соответствии с клиническими рекомендациями NCCN.
3. Субъект или его законный представитель понимает и добровольно подписывает форму информированного согласия, готов и способен соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования, требуемые протоколом.
4. Субъект не является кандидатом на радикальную резекцию, трансплантацию или локальную абляционную терапию. Это включает пациентов с рецидивирующим заболеванием после предшествующей радикальной терапии, которые не имеют права на дальнейшую радикальную резекцию или абляцию.
5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.
6. Отсутствие лучевой терапии в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
7. Функция печени классифицируется как класс A или класс B по шкале Чайлд-Пью с баллом 7.
8. Общий статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая следующими лабораторными показателями в течение 7 дней до рандомизации (без получения каких-либо переливаний крови, гемопоэтических факторов роста, альбумина или других корректирующих препаратов в течение 14 дней до лабораторных тестов):

   9.1. Гематологические:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л
   • Количество тромбоцитов (ТР) ≥ 75 × 10⁹/л
   • Гемоглобин (HGB) ≥ 9,0 г/дл 9.2. Печеночные:
   • Общий билирубин (ОБ) ≤ 3 × верхней границы нормы (ВГН)
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 × ВГН
   • Сывороточный альбумин ≥ 28 г/л 9.3. Почечные:
   • Сывороточный креатинин (Кр) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (ККр) ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта)
   • Анализ мочи указывает на содержание белка в моче < 2+; если исходный анализ мочи показывает содержание белка в моче ≥ 2+, необходимо провести сбор мочи за 24 часа, демонстрирующий количественное определение белка в моче за 24 часа < 1 г.

   9.4. Коагуляция:

   * Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН

10. Для женщин детородного возраста (ЖДВ) отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке должен быть подтвержден в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата (Цикл 1, День 1). Если анализ мочи не дает однозначного результата, требуется анализ сыворотки на беременность. ЖДВ и мужчины-субъекты должны согласиться использовать адекватную контрацепцию в период наблюдения и в течение не менее 8 недель после последней дозы исследуемого препарата. Женщина считается не детородного возраста, если она находится в постменопаузе (≥1 год без менструаций) или перенесла хирургическую стерилизацию (двусторонняя овариэктомия, гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб). Субъекты (как мужчины, так и женщины) с риском беременности должны использовать высокоэффективную контрацепцию (с частотой неудач <1% в год) в течение всего периода лечения и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (или 180 дней после последней дозы химиотерапевтических агентов).

Критерии исключения:

1. Некорригируемая коагулопатия или лица со значительной склонностью к кровотечениям.
2. Признаки любого сопутствующего злокачественного заболевания.
3. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы, за исключением радикально леченного кожного базальноклеточного рака, кожного плоскоклеточного рака и/или карциномы in situ, подвергшейся радикальной резекции.
4. Пациенты, требующие длительной антикоагулянтной или антиагрегантной терапии, которую нельзя прекратить.
5. Наличие печеночной энцефалопатии или рефрактерного плеврального выпота/асцита, требующего терапевтического вмешательства.

6. Другие противоопухолевые или системные терапии в течение 2 недель до включения:

   • Лечение китайской фитотерапией с доказанными противоопухолевыми свойствами.
   • Лечение китайской фитотерапией с противоопухолевыми показаниями или препаратами с иммуномодулирующим действием (включая тимозин, интерферон, интерлейкин), за исключением локального применения для контроля плеврального выпота.

7. Анамнез системного лечения активного аутоиммунного заболевания или текущая иммуносупрессивная терапия:

   • Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, болезнь-модифицирующие препараты, кортикостероиды или иммуносупрессанты) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.
   • Системная терапия кортикостероидами (за исключением местного, интраназального, ингаляционного или других локальных путей введения) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается использование физиологических доз кортикостероидов (≤10 мг/день преднизолона или эквивалента).
8. Тяжелая печеночная или почечная недостаточность.

9. Наличие любого тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая, но не ограничиваясь:

   • Клинически значимые, плохо контролируемые аномалии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй степени или выше, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий).
   • Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ II).
   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
   • Анамнез кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение 6 месяцев до включения.
   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление >90 мм рт. ст.).
   • Анамнез неинфекционного пневмонита, требующего лечения кортикостероидами, в течение 1 года до первой дозы, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких.
   • Активный туберкулез.
   • Активная или неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии.
   • Клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс или желудочно-кишечная непроходимость.
   • Декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит.
   • Нестабильная или активная язвенная болезнь, или пациенты с желудочно-кишечным кровотечением.
   • Плохо контролируемый сахарный диабет (глюкоза натощак >10 ммоль/л).
   • Анализ мочи указывает на содержание белка в моче ≥ ++ и подтвержденное количественное определение белка в моче за 24 часа >1,0 г.
   • Неконтролируемая гиперкальциемия (>1,5 ммоль/л ионизированного кальция, или кальций >12 мг/дл, или скорректированный сывороточный кальций > ВГН), или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами.
   • Незаживающая рана(ы) или перелом(ы).
   • Психическое расстройство, которое ставит под угрозу способность соблюдать протокол лечения.
10. Женщины-субъекты, которые беременны или кормят грудью.
11. По оценке исследователя, неспособность или нежелание соблюдать требования протокола исследования.
12. Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, используемых в данном испытании.