Uno studio di Fase II sul test di sensibilità ai farmaci degli organoidi per guidare la terapia nei tumori del tratto biliare non resecabili

Criteri di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi).
2. Diagnosi di neoplasia maligna delle vie biliari confermata secondo le Linee Guida di Pratica Clinica NCCN.
3. Il soggetto o il suo tutore legale comprende e firma volontariamente il Modulo di Consenso Informato, ed è disposto e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio come richiesto dal protocollo.
4. Il soggetto non è candidato a resezione curativa, trapianto o terapia di ablazione locale. Ciò include pazienti con malattia recidivata dopo precedente terapia radicale che non sono idonei per ulteriore resezione curativa o ablazione.
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
6. Nessuna radioterapia entro le 12 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
7. Funzione epatica classificata come Classe A o Classe B di Child-Pugh con un punteggio di 7.
8. Stato di Performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

9. Funzionalità adeguata degli organi e del midollo osseo, definita dai seguenti valori di laboratorio entro 7 giorni prima della randomizzazione (senza aver ricevuto trasfusioni di sangue, fattori di crescita ematopoietici, albumina o altri farmaci correttivi entro 14 giorni prima degli esami di laboratorio):

   9.1. Ematologici:

   • Conteggio Assoluto dei Neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Conteggio delle Piastrine (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
   • Emoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL 9.2. Epatici:
   • Bilirubina Totale (TBIL) ≤ 3 × Limite Superiore della Norma (ULN)
   • Alanina Aminotransferasi (ALT), Aspartato Aminotransferasi (AST) e Fosfatasi Alcalina (ALP) ≤ 5 × ULN
   • Albumina Sierica ≥ 28 g/L 9.3. Renali:
   • Creatinina Sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o Clearance della Creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
   • L'esame delle urine indica proteine urinarie < 2+; se l'esame delle urine basale mostra proteine urinarie ≥ 2+, una raccolta delle urine delle 24 ore deve dimostrare una quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore < 1 g.

   9.4. Coagulazione:

   * Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) e Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN

10. Per le donne in età fertile (WOCBP), deve essere confermato un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (Ciclo 1, Giorno 1). Se un test urinario non è conclusivo, è richiesto un test di gravidanza sierico. Le WOCBP e i soggetti maschi devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione durante il periodo di osservazione e per almeno 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Una donna è considerata non in età fertile se è in postmenopausa (≥1 anno senza mestruazioni) o ha subito sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, isterectomia o legatura delle tube bilaterale). I soggetti (sia maschi che femmine) a rischio di gravidanza devono utilizzare una contraccezione altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno) durante l'intero periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima dose di agenti chemioterapici).

Criteri di esclusione:

1. Coagulopatia non correggibile o individui con una significativa tendenza emorragica.
2. Evidenza di qualsiasi malattia maligna concomitante.
3. Diagnosi di un'altra neoplasia maligna entro 3 anni prima della prima dose, eccetto carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma squamocellulare cutaneo e/o carcinoma in situ trattati radicalmente e sottoposti a resezione curativa.
4. Pazienti che richiedono terapia anticoagulante o antiaggregante a lungo termine che non può essere interrotta.
5. Presenza di encefalopatia epatica o versamento pleurico/ascite refrattario che richieda intervento terapeutico.

6. Altre terapie antitumorali o sistemiche entro 2 settimane prima dell'arruolamento:

   • Trattamento con medicine erboristiche cinesi con proprietà antitumorali dimostrate.
   • Trattamento con medicine erboristiche cinesi con indicazioni antitumorali o farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina), ad eccezione dell'uso locale per controllare il versamento pleurico.

7. Storia di trattamento sistemico per malattia autoimmune attiva o terapia immunosoppressiva in corso:

   • Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (es. farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico.
   • Terapia sistemica con corticosteroidi (esclusi quelli topici, intranasali, inalati o altre vie locali) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio. È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
8. Insufficienza epatica o renale grave.

9. Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, inclusa ma non limitata a:

   • Anomalie ECG a riposo clinicamente significative e scarsamente controllate (es. blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale).
   • Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (Classe New York Heart Association (NYHA) ≥ II).
   • Infarto miocardico entro 6 mesi prima della randomizzazione.
   • Storia di sanguinamento da varici esofagee o gastriche entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   • Ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica >140 mmHg e/o pressione diastolica >90 mmHg).
   • Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto trattamento con corticosteroidi entro 1 anno prima della prima dose, o malattia interstiziale polmonare clinicamente attiva in atto.
   • Tubercolosi attiva.
   • Infezione attiva o non controllata che richiede terapia sistemica.
   • Diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale o ostruzione gastrointestinale.
   • Malattia epatica scompensata, epatite acuta o cronica attiva.
   • Malattia peptica ulcerosa instabile o attiva, o pazienti con sanguinamento gastrointestinale.
   • Diabete mellito scarsamente controllato (glicemia a digiuno >10 mmol/L).
   • Esame delle urine che indica proteine urinarie ≥ ++ e conferma quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore >1,0 g.
   • Ipercalcemia non controllata (>1,5 mmol/L calcio ionizzato, o calcio >12 mg/dL, o calcio sierico corretto > ULN), o ipercalcemia sintomatica che richiede terapia continua con bifosfonati.
   • Ferita(e) o frattura(e) non in via di guarigione.
   • Disturbo psichiatrico che compromette la capacità di rispettare il protocollo di trattamento.
10. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
11. Valutato dallo sperimentatore come incapace o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo di studio.
12. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio utilizzati in questa sperimentazione.