Un essai de phase II de test de sensibilité aux médicaments sur organoïdes pour guider la thérapie dans les cancers des voies biliaires non résécables

Critères d'inclusion :

1. Homme ou femme, âgé(e) entre 18 et 70 ans (inclus).
2. Diagnostic de tumeur maligne des voies biliaires confirmé selon les lignes directrices de pratique clinique du NCCN.
3. Le sujet ou son représentant légal comprend et signe volontairement le formulaire de consentement éclairé, et est disposé(e) et capable de respecter les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et autres procédures d'étude requises par le protocole.
4. Le sujet n'est pas candidat à une résection curative, une transplantation ou une thérapie d'ablation locale. Cela inclut les patients présentant une maladie récurrente après un traitement radical antérieur qui ne sont pas éligibles pour une résection curative ou une ablation supplémentaire.
5. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
6. Aucune radiothérapie dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
7. Fonction hépatique classée Child-Pugh classe A ou classe B avec un score de 7.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, définie par les valeurs de laboratoire suivantes dans les 7 jours précédant la randomisation (sans avoir reçu de transfusions sanguines, de facteurs de croissance hématopoïétiques, d'albumine ou d'autres médicaments correctifs dans les 14 jours précédant les tests de laboratoire) :

   9.1. Hématologique :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dL 9.2. Hépatique :
   • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN)
   • Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 × LSN
   • Albumine sérique ≥ 28 g/L 9.3. Rénale :
   • Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 mL/min (calculée avec la formule de Cockcroft-Gault)
   • L'analyse d'urine indique une protéinurie < 2+ ; si l'analyse d'urine de base montre une protéinurie ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures doit démontrer une quantification de protéinurie des 24 heures < 1 g.

   9.4. Coagulation :

   * Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN

10. Pour les femmes en âge de procréer (FECP), un test de grossesse urinaire ou sérique négatif doit être confirmé dans les 3 jours précédant la première dose du médicament de l'étude (Cycle 1, Jour 1). Si un test urinaire est non concluant, un test de grossesse sérique est requis. Les FECP et les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la période d'observation et pendant au moins 8 semaines après la dernière dose du médicament de l'étude. Une femme est considérée comme n'étant pas en âge de procréer si elle est ménopausée (≥1 an sans menstruations) ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, hystérectomie ou ligature des trompes bilatérale). Les sujets (hommes et femmes) à risque de grossesse doivent utiliser une contraception hautement efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an) pendant toute la durée du traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament de l'étude (ou 180 jours après la dernière dose des agents chimiothérapeutiques).

Critères d'exclusion :

1. Coagulopathie non corrigible ou personnes présentant une tendance hémorragique significative.
2. Preuve d'une maladie maligne concomitante quelconque.
3. Diagnostic d'une autre malignité dans les 3 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané, du carcinome épidermoïde cutané et/ou du carcinome in situ radicalement traités ayant subi une résection curative.
4. Patients nécessitant un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire à long terme qui ne peut être interrompu.
5. Présence d'encéphalopathie hépatique ou d'épanchement pleural/ascite réfractaire nécessitant une intervention thérapeutique.

6. Autres thérapies antitumorales ou systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion :

   • Traitement avec des plantes médicinales chinoises ayant des propriétés antitumorales démontrées.
   • Traitement avec des plantes médicinales chinoises ayant des indications antitumorales ou des médicaments ayant des effets immunomodulateurs (y compris la thymosine, l'interféron, l'interleukine), sauf pour une utilisation localisée pour contrôler un épanchement pleural.

7. Antécédents de traitement systémique pour une maladie auto-immune active ou traitement immunosuppresseur en cours :

   • Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.
   • Traitement par corticostéroïdes systémiques (à l'exclusion des voies topique, intranasale, inhalée ou autres voies locales) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent) est autorisée.
8. Insuffisance hépatique ou rénale sévère.

9. Présence de toute maladie systémique sévère ou non contrôlée, incluant mais non limitée à :

   • Anomalies ECG de repos cliniquement significatives et mal contrôlées (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de deuxième degré ou supérieur, arythmie ventriculaire ou fibrillation auriculaire).
   • Angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe de la New York Heart Association (NYHA) ≥ II).
   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
   • Antécédents de saignement de varices œsophagiennes ou gastriques dans les 6 mois précédant l'inclusion.
   • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg).
   • Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par corticostéroïdes dans l'année précédant la première dose, ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active actuelle.
   • Tuberculose active.
   • Infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
   • Diverticulite cliniquement active, abcès intra-abdominal ou obstruction gastro-intestinale.
   • Maladie hépatique décompensée, hépatite aiguë ou chronique active.
   • Maladie ulcéreuse peptique instable ou active, ou patients présentant des saignements gastro-intestinaux.
   • Diabète sucré mal contrôlé (glycémie à jeun > 10 mmol/L).
   • Analyse d'urine indiquant une protéinurie ≥ ++ et quantification de protéinurie des 24 heures confirmée > 1,0 g.
   • Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé, ou calcium > 12 mg/dL, ou calcium sérique corrigé > LSN), ou hypercalcémie symptomatique nécessitant une poursuite du traitement par bisphosphonates.
   • Plaie(s) ou fracture(s) non cicatrisée(s).
   • Trouble psychiatrique compromettant la capacité à se conformer au protocole de traitement.
10. Sujets féminins enceintes ou allaitantes.
11. Évalué par l'investigateur comme incapable ou réticent à se conformer aux exigences du protocole d'étude.
12. Allergie connue à l'un des médicaments de l'étude utilisés dans cet essai.