Badanie fazy II z wykorzystaniem testów wrażliwości leków na organoidach w celu ukierunkowania terapii nieoperacyjnych nowotworów dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 70 lat (włącznie).
2. Rozpoznanie nowotworu dróg żółciowych potwierdzone zgodnie z wytycznymi NCCN Clinical Practice Guidelines.
3. Badany lub jego opiekun prawny rozumie i dobrowolnie podpisuje Formularz Świadomej Zgody oraz jest gotów i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badania wymaganych przez protokół.
4. Badany nie jest kandydatem do leczenia radykalnego resekcją, transplantacją lub terapią miejscową ablacyjną. Dotyczy to również pacjentów z nawrotem choroby po wcześniejszym leczeniu radykalnym, którzy nie kwalifikują się do dalszej radykalnej resekcji lub ablacji.
5. Przewidywany czas przeżycia co najmniej 12 tygodni.
6. Brak radioterapii w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
7. Funkcja wątroby sklasyfikowana jako klasa Child-Pugh A lub klasa B z wynikiem 7.
8. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

9. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego, określona następującymi wartościami laboratoryjnymi w ciągu 7 dni przed randomizacją (bez otrzymywania jakichkolwiek transfuzji krwi, czynników wzrostu hematopoezy, albuminy lub innych leków korygujących w ciągu 14 dni przed badaniami laboratoryjnymi):

   9.1. Hematologiczne:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL 9.2. Wątrobowe:
   • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 3 × górna granica normy (ULN)
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5 × ULN
   • Albumina surowicy ≥ 28 g/L 9.3. Nerkowe:
   • Kreatynina surowicy (Cr) ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 mL/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   • Badanie moczu wskazuje na białkomocz < 2+; jeżeli wyjściowe badanie moczu wykazuje białkomocz ≥ 2+, konieczne jest zebranie 24-godzinnego moczu z ilościowym oznaczeniem białka < 1 g na dobę.

   9.4. Krzepnięcie:

   * Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN

10. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) konieczne jest potwierdzenie negatywnego testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką leku badawczego (Cykl 1, Dzień 1). Jeżeli test z moczu jest niejednoznaczny, wymagany jest test ciążowy z surowicy. Kobiety WOCBP oraz mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w okresie obserwacji oraz przez co najmniej 8 tygodni po ostatniej dawce leku badawczego. Kobieta uznawana jest za niebędącą w wieku rozrodczym, jeśli jest w okresie pomenopauzalnym (≥1 rok bez miesiączki) lub przeszła chirurgiczną sterylizację (obustronna owariektomia, histerektomia lub obustronna podwiązanie jajowodów). Badani (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) z ryzykiem ciąży muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (wskaźnik niepowodzenia <1% rocznie) przez cały okres leczenia oraz przez 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego (lub 180 dni po ostatniej dawce leków chemioterapeutycznych).

Kryteria wykluczenia:

1. Nieskorygowana koagulopatia lub osoby ze znaczną skłonnością do krwawień.
2. Dowody na współistnienie jakiejkolwiek innej choroby nowotworowej.
3. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem radykalnie leczonego podstawnokomórkowego raka skóry, płaskonabłonkowego raka skóry i/lub raka in situ, który został poddany radykalnej resekcji.
4. Pacjenci wymagający długotrwałej terapii przeciwzakrzepowej lub przeciwpłytkowej, której nie można przerwać.
5. Występowanie encefalopatii wątrobowej lub opornego płynu opłucnowego/wodobrzusza wymagającego interwencji terapeutycznej.

6. Inne terapie przeciwnowotworowe lub ogólnoustrojowe w ciągu 2 tygodni przed włączeniem:

   • Leczenie chińskimi ziołami o udowodnionym działaniu przeciwnowotworowym.
   • Leczenie chińskimi ziołami o wskazaniach przeciwnowotworowych lub lekami o działaniu immunomodulującym (w tym tymozyna, interferon, interleukina), z wyjątkiem miejscowego stosowania w celu kontroli płynu opłucnowego.

7. Wywiad dotyczący ogólnoustrojowego leczenia aktywnej choroby autoimmunologicznej lub trwającej terapii immunosupresyjnej:

   • Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapia substytucyjna (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna suplementacja kortykosteroidów przy niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uznawana za leczenie ogólnoustrojowe.
   • Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami (z wyłączeniem miejscowej, donosowej, wziewnej lub innych dróg podania miejscowego) lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką w badaniu. Dopuszcza się stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (≤10 mg/dzień prednizonu lub odpowiednika).
8. Cieżka niewydolność wątroby lub nerek.

9. Występowanie jakiejkolwiek ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, w tym, ale nie ograniczając się do:

   • Klinicznie istotne, źle kontrolowane nieprawidłowości w spoczynkowym EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia lub wyższy, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków).
   • Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa New York Heart Association (NYHA) ≥ II).
   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
   • Wywiad dotyczący krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
   • Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg).
   • Wywiad dotyczący nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia kortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką lub obecnie klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc.
   • Aktywna gruźlica.
   • Aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
   • Klinicznie aktywne zapalenie uchyłków, ropień śródbrzuszny lub niedrożność przewodu pokarmowego.
   • Niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.
   • Niestabilna lub aktywna choroba wrzodowa żołądka lub pacjenci z krwawieniem z przewodu pokarmowego.
   • Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/L).
   • Badanie moczu wskazujące na białkomocz ≥ ++ i potwierdzone ilościowe oznaczenie białka w 24-godzinnym moczu >1,0 g.
   • Niekontrolowana hiperkalcemia (>1,5 mmol/L zjonizowanego wapnia, lub wapń >12 mg/dL, lub skorygowana wapń surowicy > ULN), lub objawowa hiperkalcemia wymagająca ciągłej terapii bisfosfonianami.
   • Niegojące się rany lub złamania.
   • Zaburzenia psychiczne uniemożliwiające przestrzeganie protokołu leczenia.
10. Badane będące w ciąży lub karmiące piersią.
11. Ocenione przez badacza jako niezdolne lub niechętne do przestrzegania wymagań protokołu badania.
12. Znana alergia na którykolwiek z leków badawczych stosowanych w tym badaniu.