Klinická studie OMTX705 v kombinaci s gemcitabinem/nab-paclitaxelem a tislelizumabem u pacientů s pokročilým/metastatickým adenokarcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
2. Účastník mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 let a starší.
3. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený PDAC: a) Metastatický PDAC, který nebyl léčen nebo byl léčen 1 předchozí linií systémové cytotoxické terapie (část 1 a část 2) a pokud je zkušební léčba podávána v nastavení druhé linie; b) Neresekovatelný lokoregionální PDAC, který nebyl léčen nebo byl léčen 1 předchozí linií systémové cytotoxické terapie (pouze část 1); c) Předchozí léčba cíleným léčivem (například inhibitorem KRAS v rámci klinické studie) bez chemoterapie se nepočítá jako předchozí linie terapie. Tato situace by měla být prodiskutována s lékařským monitorem.
4. Účastníci by měli mít dokumentované progrese onemocnění, pokud se jednalo o dříve lokálně pokročilé onemocnění, nebo být ve 2. linii pro stádium IV, nebo podle názoru vyšetřovatele, navzdory nedostatku dokumentované progrese onemocnění (PD) na snímcích, vyžadovat změnu terapie.
5. Účastníci by měli být obecně považováni za způsobilé pro standardní GA, pro první nebo druhou linii pro metastatické onemocnění (část 1 a 2) nebo jako paliativní terapii pro neresekovatelný lokoregionální karcinom (pouze část 1). Pacienti, kteří dostali polychemoterapii (FOLFIRINOX nebo podobnou) jako neoadjuvantní/adjuvantní léčbu a recidivovali lokálně nebo vzdáleně <6 měsíců po dokončení systémové terapie, budou klasifikováni jako druhá linie.
6. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 na CT PET/CT nebo magnetické rezonanci (MRI).
7. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-1.
8. Dostatečná funkce kostní dřeně, jater a ledvin: a) Celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo celkový bilirubin <3,0 × ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u účastníků s dokumentovaným Gilbertovým syndromem; b) AST a ALT ≤3násobek ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, pak je povoleno ≤5násobek ULN); c) Sérový kreatinin ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥40 mL/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockroft-Gaultova vzorce); d) Hemoglobin ≥9,0 g/dL (celé nebo částečné krevní transfuze nejsou povoleny v předchozích dvou týdnech); e) ANC ≥1,5 × 109/L (růstové faktory jako granulocytární kolonie stimulující faktor nejsou povoleny v předchozích dvou týdnech); f) Počet krevních destiček ≥100 × 109/L (transfuze krevních destiček v předchozích dvou týdnech nejsou povoleny).
9. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) a muži se sexuálními partnery, kteří jsou WOCBP, musí být ochotni dodržovat požadavky na vysoce účinnou antikoncepci a musí souhlasit, že během studie a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce jakéhokoli IMP nebudou otěhotnět nebo způsobit otěhotnění partnerky. Muži se sexuálními partnery, kteří jsou WOCBP, by měli dodržovat požadavky na antikoncepci po dobu 180 dnů po poslední dávce jakéhokoli IMP.
10. Vhodný žilní přístup pro bezpečné podávání léčiva a pro odběry vzorků pro stanovení koncentrace léčiva a farmakodynamiky vyžadované studií.
11. Platný archivovaný vzorek nádoru.
12. Předléčebná čerstvá biopsie je volitelná v části 1 (eskalace dávky). V části 2 je vyžadována čerstvá předléčebná biopsie a biopsie během léčby, pokud biopsie není spojena s významným rizikem a po projednání s lékařským monitorem zadavatele (nebo zástupcem).

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí léčba OMTX705 nebo nab-paclitaxelem pro lokálně pokročilé (adjuvantní nebo neoadjuvantní) metastatické onemocnění. Předchozí použití gemcitabinu jako radiosenzitizéru nebo jako součásti neoadjuvantní/adjuvantní terapie je povoleno, pokud byla léčba dokončena 6 měsíců před podpisem souhlasu. Předchozí léčba T-buněčnými kostimulačními nebo imunitními checkpoint blokujícími terapiemi včetně anti-cytotoxického T-lymfocytárního asociovaného proteinu 4, anti-PD-1 a anti-PD-L1 terapeutických protilátek nebo jakýmkoli inhibitorem imunitního checkpointu (s výjimkou účastníků, kteří mají být zařazeni do části 1A).
2. Léčba systémovými protinádorovými léčbami, zkušebními přípravky nebo velkým chirurgickým zákrokem do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Účastníci by se měli zotavit z předchozí toxicity léčby na stupeň 1, výchozí hodnoty (s výjimkou anémie, lymfopenie, alopecie a pigmentace kůže). Účastníci s endokrinopatiemi by měli mít substituční léčbu ve stabilním dávkování.
3. Historie nekontrolovaných mozkových metastáz. Účastníci s mozkovými metastázami jsou povoleni, pokud byli dříve léčeni chirurgicky, celkovým ozářením mozku nebo stereotaktickou radiochirurgií a mají během screeningu zobrazení mozku potvrzující, že mozkové metastázy jsou stabilní (bez známek progrese zobrazením pomocí identické zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT, a jsou považovány za kontrolované s ≤10 mg/den ekvivalentu prednizonu v době přijetí první dávky OMTX705). Pro asymptomatické účastníky není screeningové zobrazení mozku vyžadováno.
4. Účastník obdržel rozsáhlé radioterapie ≤4 týdny před začátkem léčby (≤1 týden pro omezené radioterapie pro paliaci) a nezotavil se na stupeň 1 nebo lépe z příbuzných vedlejších účinků takové terapie (s výjimkou alopecie).
5. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění ≤21 dní před podpisem ICF.
6. Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou terapii. Poznámka: kardiostimulátory, betablokátory nebo digoxin jsou povoleny.
7. Aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální antibiotika. Antibiotika podávaná profylakticky jsou povolena. Jsou také povolena pro menší lokalizované infekce, jako je cystitida, tonzilitida nebo lokalizované kožní infekce.
8. Důkaz závažné nekontrolované lékařské poruchy, která podle názoru vyšetřovatele nebo lékařského monitora činí účast ve studii pro účastníka nevhodnou nebo která by mohla ohrozit dodržování protokolu.
9. Drenáž ascitu nebo pleurální tekutiny dvakrát nebo vícekrát během čtyř týdnů před první dávkou studijního léčiva nebo trvalý drenážní systém na místě (např. PleurX®) pro zvládání příznaků ascitu nebo pleurálního výpotku.
10. Umístění žlučového stentu, endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) nebo procedura žlučové katetrizace (interní nebo perkutánní) <7 dní před první dávkou.
11. Psychiatrické onemocnění/sociální okolnosti, které by omezily dodržování studijních požadavků a významně zvýšily riziko nežádoucích účinků nebo ohrozily schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
12. Předchozí nebo současný karcinom, který se liší primární lokalizací nebo histologií od PDAC do 3 let před randomizací, s výjimkou radikálně léčeného karcinomu děložního hrdla in situ, nemelanomového karcinomu kůže a povrchových nádorů močového měchýře (Ta [neinvazivní nádor], Tis [karcinom in situ] a T1 [nádor invaduje lamina propriu]); poznámka: veškeré léčby karcinomů, které se lišily primární lokalizací od PDAC, musí být dokončeny nejméně 3 roky před datem podpisu ICF.
13. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění definované klasifikací New York Heart Association III nebo IV.
14. Historie cerebrovaskulární mrtvice nebo infarktu myokardu během předchozích 3 měsíců.
15. Periferní neuropatie stupně ≥2.
16. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou studijního léčiva.
17. Známý pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B nebo detekovatelná virová nálož infekce hepatitidy C. Poznámka: Účastníci, kteří mají pozitivní protilátku proti povrchovému antigenu hepatitidy B, mohou být zařazeni, ale musí mít nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy B. Účastníci, kteří z jakéhokoli důvodu dostávají antivirovou terapii pro virus hepatitidy B, jsou vyloučeni.
18. Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV-pozitivní účastníci musí splňovat následující kritéria: a) mít počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥350 buněk/μL; b) neměli oportunní infekci během posledních 12 měsíců. Účastníci na profylaktických antimikrobiálních lécích mohou být do studie zařazeni; c) měli by být na zavedené antiretrovirové terapii po dobu nejméně čtyř týdnů; d) mít virovou nálož HIV menší než 400 kopií/mL před zařazením; e) známá historie jakékoli jiné relevantní vrozené nebo získané imunodeficience kromě infekce HIV.
19. Známá nebo podezření na alergii na studijní léčbu nebo související produkty, a konkrétně účastníci s předchozí historií život ohrožující reakce na polysorbát 20.
20. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo se snaží otěhotnět.
21. Mužští účastníci, kteří si přejí zplodit děti, plánují budoucí bankování spermií nebo vyjadřují obavy ohledně sterility.
22. Účastníci vyžadující souběžné podávání léků, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 a 2C19. V případě, že užívají některý z těchto léků, měly by být vysazeny nejméně 14 dní před první dávkou.
23. S výjimkou části 1A: Historie autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou imunosupresivní terapii (denní dávky ekvivalentu prednizonu >10 mg/den).
24. S výjimkou části 1A: Účastníci, kteří přerušili předchozí léčbu jakýmkoli imunitním checkpointem z důvodu imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků (irAEs), bez ohledu na stupeň, zotavení nebo potřebu pokračující steroidní terapie. Také účastníci bez formální kontraindikace z důvodu předchozího irAE nejsou způsobilí, pokud se nežádoucí účinek nevyřešil na stupeň 1 nebo lépe a/nebo stále vyžaduje steroidy (>10 mg ekvivalentu prednizonu denně) pro pokračující léčbu.
25. S výjimkou části 1A: Účastníci s historií pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění a účastníci, kteří přerušili předchozí inhibitory imunitního checkpointu z důvodu myokarditidy stupně 2.