Estudo Clínico do OMTX705 em Combinação com Gemcitabina/Nab-Paclitaxel e Tislelizumab em Doentes com Adenocarcinoma Pancreático Avançado/Metastático

Critérios de Inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado.
2. Participante do sexo masculino e feminino com 18 anos ou mais.
3. Os participantes devem ter PDAC confirmado histológica ou citologicamente: a) PDAC metastático que não recebeu terapia ou recebeu 1 linha prévia de terapia citotóxica sistêmica (Parte 1 e Parte 2) e se o tratamento do ensaio for administrado no contexto de segunda linha; b) PDAC locorregional não ressecável que não recebeu terapia ou recebeu 1 linha prévia de terapia citotóxica sistêmica (apenas Parte 1); c) Um tratamento prévio com um agente direcionado (por exemplo, inibidor de KRAS no contexto de um ensaio clínico) sem quimioterapia não conta como linha prévia de terapia. Esta situação deve ser discutida com o monitor médico.
4. Os participantes devem ter doença progressiva documentada se previamente doença localmente avançada ou estar em 2ª linha para estadio IV ou, na opinião do investigador, apesar da falta de PD documentada por imagem, requerer uma mudança na terapia.
5. Os participantes devem ser considerados em geral elegíveis para GA padrão, para primeira ou segunda linha para doença metastática (Parte 1 e 2) ou como terapia paliativa para cancro locorregional não ressecável (apenas Parte 1). Pacientes que receberam poliquimioterapia (FOLFIRINOX ou similar) como tratamento neoadjuvante/adjuvante e recidivaram localmente ou à distância <6 meses após a conclusão da terapia sistêmica, serão classificados como segunda linha.
6. Doença mensurável por RECIST v1.1 em TC PET/TC ou ressonância magnética (RM).
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-1.
8. Função medular óssea, hepática e renal adequada: a) Bilirrubina total ≤1,5 vezes o limite superior normal (LSN) ou bilirrubina total <3,0 × LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em participantes com síndrome de Gilbert documentada; b) AST e ALT ≤3 vezes LSN, (se houver metástases hepáticas, então ≤5 vezes LSN é permitido); c) Creatinina sérica ≤1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥40 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockroft-Gault); d) Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusões de sangue total ou parcial não permitidas nas duas semanas anteriores); e) ANC ≥1,5 x 109/L (fatores de crescimento como fator estimulante de colónias de granulócitos não são permitidos nas duas semanas anteriores); f) Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusões de plaquetas nas duas semanas anteriores não permitidas).
9. Mulheres em idade fértil (WOCBP) e homens com parceiras sexuais que são WOCBP devem estar dispostos a aderir aos requisitos de contraceção altamente eficaz e devem concordar em evitar engravidar uma parceira ou engravidar, respetivamente, durante o estudo, e por pelo menos 90 dias após a última dose de qualquer IMP. Homens com parceiras sexuais que são WOCBP devem aderir aos requisitos de contraceção por 180 dias após a última dose de qualquer IMP.
10. Acesso venoso adequado para administração segura do fármaco e amostragem de concentração e farmacodinâmica exigida pelo estudo.
11. Uma amostra tumoral arquivada válida.
12. Biópsia fresca pré-tratamento é opcional na escalada de dose da Parte 1. Na Parte 2, uma biópsia fresca pré-tratamento e durante o tratamento é necessária, a menos que a biópsia esteja associada a risco significativo e por discussão com o monitor médico do patrocinador (ou representante).

Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com OMTX705 ou nab-paclitaxel para doença localmente avançada (adjuvante ou neoadjuvante) para doença metastática. Uso prévio de gemcitabina como radiosensibilizador ou como parte de terapia neoadjuvante/adjuvante é permitido se o tratamento foi concluído 6 meses antes da assinatura do consentimento. Tratamento prévio com terapias de coestimulação de células T ou bloqueio de checkpoint imunológico incluindo anticorpos terapêuticos anti-proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos, anti-PD-1, e anti-PD-L1 ou qualquer inibidor de checkpoint imunológico (exceto para participantes a serem inscritos na Parte 1A).
2. Tratamento com tratamentos anticancerígenos sistémicos, produtos em investigação, ou cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo ou 5 meias-vidas, o que for mais curto. Os participantes devem ter recuperado da toxicidade do tratamento prévio para Grau 1, linha de base (excluindo anemia, linfopenia, alopecia e pigmentação da pele). Participantes com endocrinopatias devem ter o tratamento de substituição em dose estável.
3. História de metástase cerebral não controlada. Participantes com metástases cerebrais são permitidos se foram previamente tratados com cirurgia, radioterapia de cérebro total ou radiocirurgia estereotáxica e têm imagens cerebrais durante o rastreio confirmando que as metástases cerebrais estão estáveis (sem evidência de progressão por imagem usando a mesma modalidade de imagem para cada avaliação, seja RM ou TC e consideradas controladas com ≤10 mg/dia de equivalente de prednisona no momento de receber a primeira dose de OMTX705). Para participantes assintomáticos, imagens cerebrais de rastreio não são necessárias.
4. Participante recebeu radioterapia de campo estendido ≤4 semanas antes do início do tratamento (≤1 semana para radiação de campo limitado para paliação), e que não recuperou para Grau 1 ou melhor dos efeitos colaterais relacionados de tal terapia (exceto para alopecia).
5. Procedimento cirúrgico maior ou lesão traumática significativa ≤21 dias antes da assinatura do ICF.
6. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica. Nota: pacemakers, beta bloqueadores ou digoxina são permitidos.
7. Infeção ativa que requer antibióticos parentéricos ou orais. Antibióticos dados para profilaxia são permitidos. Também são permitidos para infeções localizadas menores como cistite, amigdalite ou infeções cutâneas localizadas.
8. Evidência de distúrbio médico grave não controlado que, na opinião do investigador ou monitor médico, torna imprudente a participação do participante no estudo ou que possa comprometer a conformidade com o protocolo.
9. Drenagem de líquido ascítico ou pleural duas ou mais vezes nas quatro semanas anteriores à primeira dose do fármaco do estudo ou dreno permanente colocado (por exemplo, PleurX®) para gestão de sintomas de ascite ou derrame pleural.
10. Colocação de stent biliar, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) ou procedimento de cateterismo biliar (interno ou percutâneo) <7 dias antes da primeira dose.
11. Doença psiquiátrica/circunstâncias sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo e aumentariam substancialmente o risco de EAs ou comprometeriam a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
12. Cancro prévio ou concomitante que é distinto no local primário ou histologia de PDAC dentro de 3 anos antes da randomização, exceto para cancro cervical in situ tratado curativamente, cancro de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga (Ta [tumor não invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumor invade lâmina própria]); nota: todos os tratamentos de cancro para cancros que eram distintos num local primário diferente de PDAC devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes da data de assinatura do ICF.
13. Doença cardiovascular não controlada ou significativa definida pela classificação da Associação Cardíaca de Nova Iorque III ou IV.
14. História de acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio nos 3 meses anteriores.
15. Neuropatia periférica Grau ≥2.
16. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo.
17. Antigénio de superfície do vírus da hepatite B seropositivo conhecido ou carga viral de infeção por hepatite C detetável. Nota: Participantes que têm anticorpo de superfície da hepatite B positivo podem ser incluídos, mas devem ter uma carga viral de hepatite B indetetável. Participantes a receber terapia antiviral para vírus da hepatite B por qualquer razão são excluídos.
18. Participantes positivos para vírus da imunodeficiência humana (VIH) NÃO são excluídos deste estudo, mas participantes VIH-positivos devem atender aos seguintes critérios: a) ter contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/μL; b) não ter tido uma infeção oportunista nos últimos 12 meses. Participantes em antimicrobianos profiláticos podem ser incluídos no ensaio; c) devem estar em terapia antirretroviral estabelecida por pelo menos quatro semanas; d) ter uma carga viral de VIH inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição; e) história conhecida de qualquer outra imunodeficiência congénita ou adquirida relevante além da infeção por VIH.
19. Alergia conhecida ou suspeita ao tratamento do estudo ou produtos relacionados, e especificamente participantes com história prévia de reação com risco de vida ao polissorbato 20.
20. Mulheres que estão grávidas ou a amamentar ou a tentar engravidar.
21. Participantes do sexo masculino desejando ter filhos, planeando futura criopreservação de esperma, ou expressando preocupações sobre esterilidade.
22. Participantes que requerem a administração concomitante de medicamentos que são inibidores ou indutores fortes de CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 e 2C19. Caso estejam a tomar algum destes fármacos, devem ser interrompidos pelo menos 14 dias antes da primeira dose.
23. Exceto Parte 1A: História de doença autoimune que requer terapia imunossupressora sistémica (doses diárias equivalentes de prednisona >10 mg/dia).
24. Exceto Parte 1A: Participantes que interromperam tratamento prévio com qualquer checkpoint imunológico devido a irAEs, independentemente do grau, recuperação ou necessidade de terapia com esteroides contínua. Além disso, participantes sem contraindicação formal devido a irAE prévia não são elegíveis se o EA não tiver resolvido para Grau 1 ou melhor e/ou ainda requer esteroides (>10 mg de equivalente de prednisona por dia) para gestão contínua.
25. Exceto Parte 1A: participantes com história de pneumonite/doença pulmonar intersticial, e participantes que interromperam inibidores de checkpoint imunológico prévios devido a miocardite Grau 2.