Studio Clinico di OMTX705 in Combinazione con Gemcitabina/Nab-Paclitaxel e Tislelizumab in Pazienti con Adenocarcinoma Pancreatico Avanzato/Metastatico

Criteri di inclusione:

1. Capace di fornire il consenso informato firmato.
2. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni.
3. I partecipanti devono avere una diagnosi istologica o citologica confermata di PDAC: a) PDAC metastatico che non ha ricevuto terapia o ha ricevuto 1 linea precedente di terapia citotossica sistemica (Parte 1 e Parte 2) e se il trattamento dello studio viene somministrato in seconda linea; b) PDAC locoregionale non resecabile che non ha ricevuto terapia o ha ricevuto 1 linea precedente di terapia citotossica sistemica (solo Parte 1); c) Un trattamento precedente con un agente mirato (ad esempio inibitore di KRAS nel contesto di uno studio clinico) senza chemioterapia non conteggiato come linea precedente di terapia. Questa situazione deve essere discussa con il monitor medico.
4. I partecipanti devono avere una progressione di malattia documentata se precedentemente malattia localmente avanzata o essere in seconda linea per lo stadio IV o, secondo l'opinione dello sperimentatore, nonostante la mancanza di PD documentata per immagini, richiedere un cambiamento nella terapia.
5. I partecipanti devono essere considerati generalmente idonei per la GA standard, per la prima o seconda linea per malattia metastatica (Parte 1 e 2) o come terapia palliativa per cancro locoregionale non resecabile (solo Parte 1). I pazienti che hanno ricevuto polichemioterapia (FOLFIRINOX o simile) come trattamento neoadiuvante/adiuvante e recidivano localmente o a distanza <6 mesi dopo il completamento della terapia sistemica, saranno classificati come seconda linea.
6. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 su TC PET/TC o risonanza magnetica (RM).
7. Stato di performance Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-1.
8. Funzione midollare, epatica e renale adeguata: a) Bilirubina totale ≤1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) o bilirubina totale <3,0 × ULN con bilirubina diretta entro i limiti normali in partecipanti con sindrome di Gilbert documentata; b) AST e ALT ≤3 volte ULN, (se sono presenti metastasi epatiche, allora ≤5 volte ULN è consentito); c) Creatinina sierica ≤1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥40 mL/min (misurata o calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault); d) Emoglobina ≥9,0 g/dL (trasfusioni di sangue intero o parziali non consentite nelle due settimane precedenti); e) ANC ≥1,5 x 109/L (fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie di granulociti non consentiti nelle due settimane precedenti); f) Conta piastrinica ≥100 x 109/L (trasfusioni di piastrine nelle due settimane precedenti non consentite).
9. Donne in età fertile (WOCBP) e uomini con partner sessuali che sono WOCBP devono essere disposti ad aderire ai requisiti contraccettivi altamente efficaci e devono accettare di evitare di impregnare una partner o di rimanere incinta, rispettivamente, durante lo studio, e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi IMP. Uomini con partner sessuali che sono WOCBP devono aderire ai requisiti contraccettivi per 180 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi IMP.
10. Accesso venoso adatto per la somministrazione sicura del farmaco e il campionamento per concentrazione del farmaco e farmacodinamica richiesti dallo studio.
11. Un campione tumorale d'archivio valido.
12. La biopsia fresca pre-trattamento è opzionale nella Parte 1 di escalation di dose. Nella Parte 2, è richiesta una biopsia fresca pre-trattamento e in corso di trattamento a meno che la biopsia non sia associata a rischio significativo e previa discussione con il monitor medico dello sponsor (o suo delegato).

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con OMTX705 o nab-paclitaxel per la malattia localmente avanzata (adiuvante o neoadiuvante) per malattia metastatica. L'uso precedente di gemcitabina come radiosensibilizzatore o come parte della terapia neoadiuvante/adiuvante è consentito se il trattamento è stato completato 6 mesi prima della firma del consenso. Trattamento precedente con terapie di co-stimolazione delle cellule T o di blocco dei checkpoint immunitari inclusi anticorpi terapeutici anti-proteina 4 associata ai linfociti T citotossici, anti-PD-1 e anti-PD-L1 o qualsiasi inibitore del checkpoint immunitario (eccetto per i partecipanti da arruolare nella Parte 1A).
2. Trattamento con trattamenti antitumorali sistemici, prodotti sperimentali o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio o 5 emivite, qualunque sia più breve. I partecipanti devono essersi ripresi dalla tossicità del trattamento precedente a Grado 1, baseline (escluse anemia, linfopenia, alopecia e pigmentazione cutanea). I partecipanti con endocrinopatie devono avere il trattamento sostitutivo a dosaggio stabile.
3. Storia di metastasi cerebrali non controllate. I partecipanti con metastasi cerebrali sono ammessi se precedentemente trattati con chirurgia, radioterapia cerebrale totale o radiochirurgia stereotassica e hanno imaging cerebrale durante lo screening che conferma che le metastasi cerebrali sono stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, sia RM che TC e considerate controllate con ≤10 mg/giorno di equivalente di prednisone al momento della ricezione della prima dose di OMTX705). Per i partecipanti asintomatici, l'imaging cerebrale di screening non è richiesto.
4. Il partecipante ha ricevuto radioterapia a campo esteso ≤4 settimane prima dell'inizio del trattamento (≤1 settimana per radioterapia a campo limitato per palliazione), e non si è ripreso a Grado 1 o meglio dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (eccetto alopecia).
5. Procedura chirurgica maggiore o trauma significativo ≤21 giorni prima della firma dell'ICF.
6. Aritmie cardiache che richiedono terapia anti-aritmica. Nota: pacemaker, beta-bloccanti o digossina sono permessi.
7. Infezione attiva che richiede antibiotici per via parenterale o orale. Antibiotici somministrati per profilassi sono consentiti. Sono consentiti anche per infezioni minori localizzate come cistite, tonsillite o infezioni cutanee localizzate.
8. Evidenza di grave disturbo medico non controllato che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, rende sconsigliabile per il partecipante partecipare allo studio o che potrebbe compromettere la compliance al protocollo.
9. Drenaggio di liquido ascitico o pleurico due o più volte nelle quattro settimane precedenti la prima dose del farmaco dello studio o drenaggio permanente in sede (es., PleurX®) per la gestione dei sintomi di ascite o versamento pleurico.
10. Posizionamento di uno stent biliare, colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) o procedura di cateterismo biliare (interno o percutaneo) <7 giorni prima della prima dose.
11. Malattia psichiatrica/circostanze sociali che limiterebbero la compliance ai requisiti dello studio e aumenterebbero sostanzialmente il rischio di AE o comprometterebbero la capacità di fornire il consenso informato scritto.
12. Precedente o concomitante cancro distinto per sito primario o istologia dal PDAC entro 3 anni prima della randomizzazione eccetto per cancro cervicale in situ curato, cancro della pelle non melanoma e tumori vescicali superficiali (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore invade la lamina propria]); nota: tutti i trattamenti per cancro per tumori distinti in un sito primario diverso dal PDAC devono essere completati almeno 3 anni prima della data di firma dell'ICF.
13. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa definita dalla classificazione della New York Heart Association III o IV.
14. Storia di ictus cerebrovascolare o infarto miocardico nei precedenti 3 mesi.
15. Neuropatia periferica di Grado ≥2.
16. Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.
17. Sieropositività nota per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B o carica virale rilevabile per infezione da epatite C. Nota: I partecipanti che hanno anticorpi positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B possono essere inclusi ma devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I partecipanti che ricevono terapia antivirale per il virus dell'epatite B per qualsiasi motivo sono esclusi.
18. I partecipanti positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i partecipanti HIV-positivi devono soddisfare i seguenti criteri: a) avere conte di cellule T CD4+ (CD4+) ≥350 cellule/μL; b) non aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi. I partecipanti in profilassi antimicrobica possono essere inclusi nello studio; c) devono essere in terapia antiretrovirale consolidata da almeno quattro settimane; d) avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/mL prima dell'arruolamento; e) storia nota di qualsiasi altra immunodeficienza congenita o acquisita rilevante diversa dall'infezione da HIV.
19. Allergia nota o sospetta al trattamento dello studio o prodotti correlati, e specificatamente partecipanti con una storia precedente di reazione pericolosa per la vita al polisorbato 20.
20. Donne in gravidanza o allattamento o che cercano di rimanere incinte.
21. Partecipanti maschi che desiderano avere figli, pianificano una futura crioconservazione dello sperma o esprimono preoccupazioni riguardo alla sterilità.
22. Partecipanti che richiedono la somministrazione concomitante di farmaci che sono forti inibitori o induttori di CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 e 2C19. Nel caso stiano assumendo uno di questi farmaci, dovrebbero essere sospesi almeno 14 giorni prima della prima dose.
23. Eccetto Parte 1A: Storia di malattia autoimmune che richiede terapia immunosoppressiva sistemica (dosi giornaliere equivalenti di prednisone >10 mg/giorno).
24. Eccetto Parte 1A: Partecipanti che hanno interrotto il trattamento precedente con qualsiasi checkpoint immunitario a causa di irAE, indipendentemente dal grado, recupero o necessità di terapia steroidea continuata. Inoltre, partecipanti senza controindicazione formale dovuta a precedente irAE non sono idonei se l'AE non si è risolto a Grado 1 o meglio e/o richiede ancora steroidi (>10 mg di equivalente di prednisone al giorno) per la gestione in corso.
25. Eccetto Parte 1A: partecipanti con una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale e partecipanti che hanno interrotto precedenti inibitori del checkpoint immunitario a causa di miocardite di Grado 2.