Badanie kliniczne OMTX705 w skojarzeniu z gemcytabiną/nab-paklitakselem i tislelizumabem u pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym gruczolakorakiem trzustki

Kryteria włączenia:

1. Zdolność do podpisania świadomej zgody.
2. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku 18 lat i starsi.
3. Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego PDAC: a) Przerzutowego PDAC, który nie otrzymał terapii lub otrzymał 1 wcześniejszą linię systemowej terapii cytotoksycznej (część 1 i część 2) i jeśli leczenie w badaniu jest podawane w ramach drugiej linii; b) Nieresekcyjnego miejscowo-regionalnego PDAC, który nie otrzymał terapii lub otrzymał 1 wcześniejszą linię systemowej terapii cytotoksycznej (tylko część 1); c) Wcześniejsze leczenie środkiem celowanym (na przykład inhibitorem KRAS w kontekście badania klinicznego) bez chemioterapii nie jest liczone jako wcześniejsza linia terapii. Tę sytuację należy omówić z monitorem medycznym.
4. Uczestnicy powinni mieć udokumentowaną progresję choroby, jeśli wcześniej była to choroba miejscowo zaawansowana, lub być w 2. linii leczenia w stadium IV, lub, według opinii badacza, pomimo braku udokumentowanej PD w obrazowaniu, wymagać zmiany terapii.
5. Uczestnicy powinni być ogólnie uznani za kwalifikujących się do standardowej GA, w pierwszej lub drugiej linii leczenia choroby przerzutowej (część 1 i 2) lub jako terapia paliatywna dla nieresekcyjnego miejscowo-regionalnego raka (tylko część 1). Pacjenci, którzy otrzymali polikhemioterapię (FOLFIRINOX lub podobną) jako leczenie neoadjuwantowe/adiuwantowe i wystąpił u nich miejscowy lub odległy nawrót <6 miesięcy po zakończeniu terapii systemowej, będą klasyfikowani jako druga linia.
6. Mierzalna choroba według RECIST v1.1 w badaniu CT PET/CT lub rezonansu magnetycznego (MRI).
7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-1.
8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek: a) Całkowita bilirubina ≤1,5-krotności górnej granicy normy (ULN) lub całkowita bilirubina <3,0 × ULN z bilirubiną bezpośrednią w granicach normy u uczestników z udokumentowanym zespołem Gilberta; b) AST i ALT ≤3-krotność ULN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne ≤5-krotność ULN); c) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥40 mL/min (zmierzony lub obliczony przy użyciu wzoru Cockrofta-Gaulta); d) Hemoglobina ≥9,0 g/dL (pełne lub częściowe transfuzje krwi niedozwolone w ciągu dwóch poprzednich tygodni); e) ANC ≥1,5 × 10⁹/L (czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, niedozwolone w ciągu dwóch poprzednich tygodni); f) Liczba płytek krwi ≥100 × 10⁹/L (transfuzje płytek w ciągu dwóch poprzednich tygodni niedozwolone).
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni z partnerami seksualnymi będącymi WOCBP muszą być gotowi przestrzegać wymagań dotyczących wysoce skutecznej antykoncepcji i muszą zgodzić się unikać zapłodnienia partnerki lub zajścia w ciążę, odpowiednio, podczas badania oraz przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce dowolnego IMP. Mężczyźni z partnerkami seksualnymi będącymi WOCBP powinni przestrzegać wymagań antykoncepcyjnych przez 180 dni po ostatniej dawce dowolnego IMP.
10. Odpowiedni dostęp żylny do bezpiecznego podawania leku oraz pobierania próbek do badania stężenia leku i farmakodynamiki wymaganych w badaniu.
11. Właściwa archiwalna próbka guza.
12. Świeża biopsja przed leczeniem jest opcjonalna w części 1 dotyczącej eskalacji dawki. W części 2 wymagana jest świeża biopsja przed leczeniem i w trakcie leczenia, chyba że biopsja wiąże się ze znacznym ryzykiem i po dyskusji z medycznym monitorem sponsora (lub wyznaczonym przedstawicielem).

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie OMTX705 lub nab-paklitakselem dla choroby miejscowo zaawansowanej (adiuwantowej lub neoadjuwantowej) lub przerzutowej. Wcześniejsze zastosowanie gemcytabiny jako radiosensytyzatora lub jako część terapii neoadjuwantowej/adiuwantowej jest dozwolone, jeśli leczenie zostało zakończone 6 miesięcy przed podpisaniem zgody. Wcześniejsze leczenie terapiami stymulującymi komórki T lub blokującymi punkty kontrolne immunologiczne, w tym przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1 lub dowolnym inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego (z wyjątkiem uczestników, którzy mają być włączeni do części 1A).
2. Leczenie systemowymi terapiami przeciwnowotworowymi, badanymi produktami lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze. Uczestnicy powinni wyzdrowieć z wcześniejszej toksyczności leczenia do stopnia 1, wartości wyjściowej (z wyłączeniem anemii, limfopenii, łysienia i pigmentacji skóry). Uczestnicy z endokrynopatiami powinni mieć stabilne dawkowanie leczenia zastępczego.
3. Wywiad niekontrolowanych przerzutów do mózgu. Uczestnicy z przerzutami do mózgu są dopuszczeni, jeśli byli wcześniej leczeni operacyjnie, napromienianiem całego mózgu lub stereotaktyczną radiochirurgią i mają obrazowanie mózgu podczas badań przesiewowych potwierdzające, że przerzuty do mózgu są stabilne (bez dowodów progresji w obrazowaniu przy użyciu identycznej modalności obrazowania dla każdej oceny, MRI lub CT i uznane za kontrolowane przy ≤10 mg/dzień równoważnika prednizonu w momencie otrzymania pierwszej dawki OMTX705). Dla uczestników bezobjawowych obrazowanie mózgu w ramach badań przesiewowych nie jest wymagane.
4. Uczestnik otrzymał rozszerzoną radioterapię pola ≤4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (≤1 tydzień dla ograniczonej radioterapii pola w celach paliatywnych) i nie wyzdrowiał do stopnia 1 lub lepszego z powiązanych skutków ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia).
5. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz ≤21 dni przed podpisaniem ICF.
6. Arytmie serca wymagające terapii antyarytmicznej. Uwaga: rozruszniki serca, beta-blokery lub digoksyna są dozwolone.
7. Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków pozajelitowych lub doustnych. Antybiotyki podawane w celach profilaktycznych są dozwolone. Są również dozwolone dla drobnych zlokalizowanych infekcji, takich jak zapalenie pęcherza, migdałków lub zlokalizowane infekcje skóry.
8. Dowody poważnej, niekontrolowanej choroby, która, według opinii badacza lub monitora medycznego, sprawia, że uczestnictwo w badaniu jest niewskazane lub może zagrozić zgodności z protokołem.
9. Drenaż płynu z wodobrzusza lub opłucnowego dwa lub więcej razy w ciągu czterech tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego lub stały dren (np. PleurX®) do zarządzania objawami wodobrzusza lub wysięku opłucnowego.
10. Założenie stentu żółciowego, endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (ERCP) lub zabieg cewnikowania dróg żółciowych (wewnętrzny lub przezskórny) <7 dni przed pierwszą dawką.
11. Choroba psychiczna/okoliczności społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania i znacznie zwiększałyby ryzyko działań niepożądanych lub osłabiały zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody.
12. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór różniący się pierwotnym miejscem lub histologią od PDAC w ciągu 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego (Ta [guz nieinwazyjny], Tis [rak in situ] i T1 [guz nacieka blaszkę właściwą]); uwaga: wszystkie terapie przeciwnowotworowe dla nowotworów różniących się pierwotnym miejscem innym niż PDAC muszą być zakończone co najmniej 3 lata przed datą podpisania ICF.
13. Niekontrolowana lub istotna choroba sercowo-naczyniowa zdefiniowana według klasyfikacji New York Heart Association III lub IV.
14. Wywiad udaru mózgowego lub zawału mięśnia sercowego w ciągu poprzednich 3 miesięcy.
15. Neuropatia obwodowa stopnia ≥2.
16. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
17. Znany dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub wykrywalne miano wirusa zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Uwaga: Uczestnicy, którzy mają dodatnie przeciwciało przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B, mogą być włączeni, ale muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B. Uczestnicy otrzymujący terapię przeciwwirusową dla wirusa zapalenia wątroby typu B z jakiegokolwiek powodu są wykluczeni.
18. Uczestnicy pozytywni pod względem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale uczestnicy HIV-dodatni muszą spełniać następujące kryteria: a) mieć liczbę komórek CD4+ T ≥350 komórek/μL; b) nie mieć infekcji oportunistycznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Uczestnicy na profilaktycznych lekach przeciwdrobnoustrojowych mogą być włączeni do badania; c) powinni być na ustalonej terapii antyretrowirusowej przez co najmniej cztery tygodnie; d) mieć miano wirusa HIV mniejsze niż 400 kopii/mL przed rejestracją; e) znany wywiad jakiejkolwiek innej istotnej wrodzonej lub nabytej niedoboru odporności innej niż zakażenie HIV.
19. Znana lub podejrzewana alergia na leczenie badane lub produkty pokrewne, a w szczególności uczestnicy z wcześniejszym wywiadem zagrażającej życiu reakcji na polisorbat 20.
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub starające się zajść w ciążę.
21. Uczestnicy płci męskiej pragnący mieć dzieci, planujący przyszłe bankowanie nasienia lub wyrażający obawy dotyczące bezpłodności.
22. Uczestnicy wymagający jednoczesnego podawania leków, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 i 2C19. W przypadku przyjmowania któregokolwiek z tych leków, powinny one zostać odstawione co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką.
23. Z wyjątkiem części 1A: Wywiad choroby autoimmunologicznej wymagającej systemowej terapii immunosupresyjnej (równoważne dawki prednizonu >10 mg/dzień).
24. Z wyjątkiem części 1A: Uczestnicy, którzy przerwali wcześniejsze leczenie dowolnym inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego z powodu irAEs, niezależnie od stopnia, wyzdrowienia lub potrzeby kontynuacji terapii steroidowej. Również uczestnicy bez formalnych przeciwwskazań z powodu wcześniejszego irAE nie są uprawnieni, jeśli AE nie ustąpił do stopnia 1 lub lepszego i/lub nadal wymaga steroidów (>10 mg równoważnika prednizonu dziennie) do bieżącego leczenia.
25. Z wyjątkiem części 1A: uczestnicy z wywiadem zapalenia płuc/choroby śródmiąższowej płuc oraz uczestnicy, którzy przerwali wcześniejsze inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych z powodu zapalenia mięśnia sercowego stopnia 2.