Klinisk forsøg med OMTX705 i kombination med Gemcitabin/Nab-Paclitaxel og Tislelizumab hos patienter med fremskreden/metastaserende pankreasadenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke.
2. Mandlige og kvindelige deltagere på 18 år og derover.
3. Deltagere skal have histologisk eller cytologisk bekræftet PDAC: a) Metastatisk PDAC, der ikke har modtaget behandling eller har modtaget 1 tidligere linje systemisk cytotoksisk terapi (Del 1 og Del 2), og hvis forsøgsbehandlingen gives i andenlinjessammenhæng; b) Ikke-resektabel lokoregionær PDAC, der ikke har modtaget behandling eller har modtaget 1 tidligere linje systemisk cytotoksisk terapi (kun Del 1); c) En tidligere behandling med et målrettet middel (f.eks. KRAS-hæmmer i en klinisk forsøgskontekst) uden kemoterapi tælles ikke som tidligere behandlingslinje. Denne situation bør diskuteres med den medicinske monitor.
4. Deltagere skal have dokumenteret sygdomsprogression, hvis tidligere lokalavanceret sygdom, eller være i 2. linje for stadium IV, eller efter forsøgslederens vurdering, trods mangel på dokumenteret PD på billede, kræve en ændring i behandlingen.
5. Deltagere bør generelt anses for at være egnede til standard GA, til første eller anden linje for metastatisk sygdom (Del 1 og 2) eller som palliativ behandling for ikke-resektabel lokoregionær cancer (kun Del 1). Patienter, der har modtaget polykemoterapi (FOLFIRINOX eller lignende) som neoadjuvant/adjuvant behandling og recidiverer lokalt eller fjernt <6 måneder efter afslutning af systemisk behandling, vil blive klassificeret som anden linje.
6. Målbar sygdom ifølge RECIST v1.1 på CT PET/CT eller magnetisk resonansscanning (MRI).
7. Eastern Cooperative Group Performance (ECOG) performance status 0-1.
8. Tilstrækkelig knoglemarv-, lever- og nyrefunktion: a) Total bilirubin ≤1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin n <3,0 × ULN med direkte bilirubin inden for normalområde hos deltagere med dokumenteret Gilberts syndrom; b) AST og ALT ≤3 gange ULN (hvis levermetastaser er til stede, tillades ≤5 gange ULN); c) Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥40 mL/min (målt eller beregnet ved hjælp af Cockroft-Gault-formlen); d) Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (hele eller delvise blodtransfusioner er ikke tilladt i de to foregående uger); e) ANC ≥1,5 × 10⁹/L (vækstfaktorer som granulocyt-kolonistimulerende faktor er ikke tilladt i de to foregående uger); f) Trombocytantal ≥100 × 10⁹/L (trombocyt-transfusioner i de to foregående uger er ikke tilladt).
9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd med seksuelle partnere, der er WOCBP, skal være villige til at overholde krav til meget effektiv prævention og skal acceptere at undgå at gøre en partner gravid eller blive gravide, henholdsvis, under forsøget og i mindst 90 dage efter sidste dosis af ethvert IMP. Mænd med seksuelle partnere, der er WOCBP, skal overholde præventionskrav i 180 dage efter sidste dosis af ethvert IMP.
10. Egnet venøs adgang til sikker lægemiddeladministration og forsøgskrævet lægemiddelkoncentration og farmakodynamisk prøvetagning.
11. En gyldig arkivtumorprøve.
12. Førbehandlingsfrisk biopsi er valgfri i Del 1 dosiseskalering. I Del 2 kræves en frisk førbehandlingsbiopsi og under behandling, medmindre biopsi er forbundet med betydelig risiko og efter diskussion med sponsor medicinsk monitor (eller stedfortræder).

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere behandling med OMTX705 eller nab-paclitaxel for lokalavanceret (adjuvant eller neoadjuvant) for metastatisk sygdom. Tidligere brug af gemcitabin som radiosensitizer eller som del af neoadjuvant/adjuvant behandling er tilladt, hvis behandlingen blev afsluttet 6 måneder før samtykkeunderskrift. Tidligere behandling med T-celle-costimulerende eller immuncheckpoint-blokade-terapier, inklusive anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associeret protein 4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller enhver immuncheckpoint-hæmmer (undtagen for deltagere, der skal inkluderes i Del 1A).
2. Behandling med systemisk antikræftbehandlinger, forsøgsprodukter eller større kirurgi inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemiddel eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest. Deltagere bør være kommet sig over tidligere behandlingstoksicitet til grad 1, baseline (undtagen anæmi, lymfopeni, alopeci og hudpigmentering). Deltagere med endokrinopatier bør have erstatningsbehandling i stabil dosering.
3. Historie med ukontrolleret hjerne metastase. Deltagere med hjerne metastaser er tilladt, hvis de tidligere er blevet behandlet med kirurgi, helhjernesbestråling eller stereotaktisk radiokirurgi og har hjerne billeddiagnostik under screening, der bekræfter, at hjerne metastaser er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik ved brug af samme billedmodalitet til hver vurdering, enten MRI eller CT og betragtes som kontrolleret med ≤10 mg/dag prednisonekvivalent på tidspunktet for modtagelse af første dosis OMTX705). For asymptomatiske deltagere er screening hjerne billeddiagnostik ikke påkrævet.
4. Deltager har modtaget udvidet feltstrålebehandling ≤4 uger før behandlingsstart (≤1 uge for begrænset feltstrålebehandling til palliation), og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre fra relaterede bivirkninger af sådan behandling (undtagen alopeci).
5. Større kirurgisk procedure eller betydelig traumatisk skade ≤21 dage før ICF-underskrift.
6. Hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling. Bemærk: pacemakere, betablokkere eller digoxin er tilladt.
7. Aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral antibiotika. Antibiotika givet til profylakse er tilladt. De er også tilladt for mindre lokaliseret infektion som cystitis, tonsillitis eller lokaliseret hudinfektion.
8. Indikation for alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter forsøgslederens eller medicinsk monitors mening gør det uklogt for deltageren at deltage i forsøget eller som kan true overholdelse af protokollen.
9. Drainage af ascites eller pleural væske to eller flere gange i de fire uger før første dosis af undersøgelseslægemiddel eller permanent dræn på plads (f.eks., PleurX®) til symptombekæmpelse af ascites eller pleural effusion.
10. Placering af galdevejsstent, endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) eller galdevejskateteriseringsprocedure (intern eller perkutan) <7 dage før første dosis.
11. Psykisk sygdom/sociale omstændigheder, der ville begrænse overholdelse af forsøgskrav og væsentligt øge risikoen for bivirkninger eller kompromittere evnen til at give skriftligt informeret samtykke.
12. Tidligere eller samtidig kræft, der er forskellig i primært lokalisation eller histologi fra PDAC inden for 3 år før randomisering, undtagen kurativt behandlet cervikal cancer in situ, ikke-melanom hudkræft og overfladiske blæretumorer (Ta [ikke-invasiv tumor], Tis [carcinoma in situ] og T1 [tumor invaderer lamina propria]); bemærk: alle kræftbehandlinger for kræft, der var forskellig i et primært lokalisation andet end PDAC, skal være afsluttet mindst 3 år før underskriftsdatoen for ICF.
13. Ukontrolleret eller betydelig kardiovaskulær sygdom defineret af New York Heart Association klasse III eller IV.
14. Historie med cerebrovaskulært apopleksi eller myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder.
15. Grad ≥2 perifer neuropati.
16. Modtaget levende vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelseslægemiddel.
17. Kendt hepatitis B virus overfladeantigen seropositiv eller påviselig hepatitis C infektion viral belastning. Bemærk: Deltagere, der har positivt hepatitis B overfladeantigen antistof, kan inkluderes, men skal have en upåviselig hepatitis B viral belastning. Deltagere, der modtager antiviral behandling for hepatitis B virus af enhver årsag, er udelukket.
18. Deltagere positive for humant immundefektvirus (HIV) er IKKE udelukket fra dette studie, men HIV-positive deltagere skal opfylde følgende kriterier: a) have CD4+ T-celle (CD4+) antal ≥350 celler/μL; b) ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder. Deltagere på profylaktisk antimikrobiel behandling kan inkluderes i forsøget; c) bør være på etableret antiretroviral behandling i mindst fire uger; d) have en HIV viral belastning på mindre end 400 kopier/mL før inklusion; e) kendt historie med enhver anden relevant medfødt eller erhvervet immundefekt andet end HIV-infektion.
19. Kendt eller mistænkt allergi over for undersøgelsesbehandling eller relaterede produkter, og specifikt deltagere med en tidligere historie med livstruende reaktion over for polysorbat 20.
20. Kvinder, der er gravide eller ammer eller forsøger at blive gravide.
21. Mandlige deltagere, der ønsker at få børn, planlægger fremtidig sædbanking eller udtrykker bekymring om sterililitet.
22. Deltagere, der kræver samtidig administration af lægemidler, der er stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 og 2C19. Hvis de tager nogen af disse lægemidler, skal de stoppes mindst 14 dage før første dosis.
23. Undtagen Del1A: Historie med autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv behandling (daglige prednisonekvivalent doser >10 mg/dag).
24. Undtagen Del 1A: Deltagere, der afbrød tidligere behandling med enhver immuncheckpoint på grund af irAEs, uanset grad, restitution eller behov for fortsat steroidbehandling. Også deltagere uden formel kontraindikation på grund af tidligere irAE er ikke egne, hvis bivirkningen ikke er forsvundet til grad 1 eller bedre og/eller stadig kræver steroider (>10 mg prednisonekvivalent pr. dag) til løbende behandling.
25. Undtagen Del 1A: deltagere med en historie med pneumonitis/interstitiel lunge sygdom, og deltagere, der afbrød tidligere immuncheckpoint-hæmmere på grund af grad 2 myokarditis.