Étude clinique de l'OMTX705 en association avec Gemcitabine/Nab-Paclitaxel et Tislelizumab chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique avancé/métastatique

Critères d'inclusion :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé.
2. Participant de sexe masculin et féminin âgé de 18 ans et plus.
3. Les participants doivent avoir un CPAP confirmé histologiquement ou cytologiquement : a) CPAP métastatique n'ayant pas reçu de traitement ou ayant reçu 1 ligne antérieure de traitement cytotoxique systémique (Partie 1 et Partie 2) et si le traitement de l'essai est administré en deuxième ligne ; b) CPAP locorégional non résécable n'ayant pas reçu de traitement ou ayant reçu 1 ligne antérieure de traitement cytotoxique systémique (Partie 1 uniquement) ; c) Un traitement antérieur avec un agent ciblé (par exemple inhibiteur de KRAS dans le cadre d'un essai clinique) sans chimiothérapie n'est pas compté comme une ligne antérieure de traitement. Cette situation doit être discutée avec le médecin superviseur.
4. Les participants doivent avoir une progression documentée de la maladie si maladie localement avancée antérieure ou être en 2ème ligne pour le stade IV ou, selon l'opinion de l'investigateur, malgré l'absence de PD documentée par imagerie, nécessiter un changement de traitement.
5. Les participants doivent être considérés comme éligibles en général pour le traitement standard par gemcitabine et nab-paclitaxel, en première ou deuxième ligne pour la maladie métastatique (Partie 1 et 2) ou comme traitement palliatif pour le cancer locorégional non résécable (Partie 1 uniquement). Les patients ayant reçu une polychimiothérapie (FOLFIRINOX ou similaire) comme traitement néoadjuvant/adjuvant et récidivant localement ou à distance <6 mois après la fin du traitement systémique, seront classés en deuxième ligne.
6. Maladie mesurable selon RECIST v1.1 sur scanner TEP/TDM ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
7. État général selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate : a) Bilirubine totale ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale <3,0 × LSN avec bilirubine directe dans les limites normales chez les participants avec syndrome de Gilbert documenté ; b) ASAT et ALAT ≤3 fois la LSN, (si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤5 fois la LSN est autorisé) ; c) Créatinine sérique ≤1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥40 mL/min (mesurée ou calculée selon la formule de Cockroft-Gault) ; d) Hémoglobine ≥9,0 g/dL (transfusions sanguines totales ou partielles non autorisées dans les deux semaines précédentes) ; e) ANC ≥1,5 x 109/L (facteurs de croissance comme le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ne sont pas autorisés dans les deux semaines précédentes) ; f) Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (transfusions de plaquettes dans les deux semaines précédentes non autorisées).
9. Les femmes en âge de procréer (FAP) et les hommes ayant des partenaires sexuelles qui sont des FAP doivent être prêts à adhérer aux exigences de contraception hautement efficace et doivent accepter d'éviter d'impregner une partenaire ou de devenir enceinte, respectivement, pendant l'étude, et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de tout IMP. Les hommes ayant des partenaires sexuelles qui sont des FAP doivent adhérer aux exigences de contraception pendant 180 jours après la dernière dose de tout IMP.
10. Accès veineux adapté pour une administration sûre du médicament et l'échantillonnage de concentration et de pharmacodynamique requis par l'étude.
11. Un échantillon tumoral archivé valide.
12. Une biopsie fraîche prétraitement est optionnelle dans l'escalade de dose de la Partie 1. Dans la Partie 2, une biopsie fraîche prétraitement et sous traitement est requise sauf si la biopsie est associée à un risque significatif et après discussion avec le médecin superviseur du promoteur (ou son délégué).

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur avec OMTX705 ou nab-paclitaxel pour la maladie localement avancée (adjuvant ou néoadjuvant) ou métastatique. L'utilisation antérieure de gemcitabine comme radiosensibilisateur ou dans le cadre d'un traitement néoadjuvant/adjuvant est autorisée si le traitement a été terminé 6 mois avant la signature du consentement. Traitement antérieur avec des thérapies de co-stimulation des cellules T ou de blocage des points de contrôle immunitaire incluant les anticorps thérapeutiques anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques, anti-PD-1, et anti-PD-L1 ou tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire (sauf pour les participants à inclure dans la Partie 1A).
2. Traitement avec des traitements anticancéreux systémiques, produits expérimentaux, ou chirurgie majeure dans les 4 semaines avant la première dose du médicament de l'étude ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte. Les participants doivent avoir récupéré de la toxicité du traitement précédent jusqu'au Grade 1, niveau de base (excluant l'anémie, la lymphopénie, l'alopécie, et la pigmentation cutanée). Les participants avec des endocrinopathies doivent avoir le traitement de remplacement à dose stable.
3. Antécédents de métastases cérébrales non contrôlées. Les participants avec des métastases cérébrales sont autorisés si elles ont été préalablement traitées par chirurgie, radiothérapie encéphalique totale, ou radiochirurgie stéréotaxique et ont une imagerie cérébrale pendant le dépistage confirmant que les métastases cérébrales sont stables (sans preuve de progression par imagerie utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit IRM soit TDM et considérées comme contrôlées avec ≤10 mg/jour d'équivalent prednisone au moment de recevoir la première dose d'OMTX705). Pour les participants asymptomatiques, l'imagerie cérébrale de dépistage n'est pas requise.
4. Le participant a reçu une radiothérapie à champ étendu ≤4 semaines avant le début du traitement (≤1 semaine pour la radiothérapie à champ limité à visée palliative), et qui ne s'est pas rétabli au Grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à ce traitement (sauf pour l'alopécie).
5. Procédure chirurgicale majeure ou traumatisme significatif ≤21 jours avant la signature du CIF.
6. Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique. Note : les stimulateurs cardiaques, les bêta-bloquants, ou la digoxine sont permis.
7. Infection active nécessitant des antibiotiques parentéraux ou oraux. Les antibiotiques donnés en prophylaxie sont autorisés. Ils sont également autorisés pour des infections localisées mineures comme la cystite, les amygdalites ou les infections cutanées localisées.
8. Preuve d'un trouble médical sérieux non contrôlé qui, selon l'opinion de l'investigateur ou du médecin superviseur, rend peu sage la participation du participant à l'étude ou qui pourrait compromettre la conformité au protocole.
9. Drainage de liquide ascitique ou pleural deux fois ou plus dans les quatre semaines précédant la première dose du médicament de l'étude ou drain permanent en place (par exemple, PleurX®) pour la gestion des symptômes d'ascite ou d'épanchement pleural.
10. Pose d'une endoprothèse biliaire, cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) ou procédure de cathétérisme biliaire (interne ou percutané) <7 jours avant la première dose.
11. Maladie psychiatrique/circonstances sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude et augmenteraient substantiellement le risque d'effets indésirables ou compromettraient la capacité à fournir un consentement éclairé écrit.
12. Cancer antérieur ou concomitant distinct par site primaire ou histologie du CPAP dans les 3 ans avant la randomisation sauf pour le cancer du col de l'utérus in situ traité de façon curative, le cancer de la peau non mélanome et les tumeurs superficielles de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria]) ; note : tous les traitements anticancéreux pour des cancers distincts par site primaire autre que le CPAP doivent être terminés au moins 3 ans avant la date de signature du CIF.
13. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative définie par la classification de la New York Heart Association stade III ou IV.
14. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédents.
15. Neuropathie périphérique de Grade ≥2.
16. Reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
17. Séropositivité connue pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou charge virale détectable d'infection par l'hépatite C. Note : Les participants qui ont un anticorps positif contre l'antigène de surface de l'hépatite B peuvent être inclus mais doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les participants recevant un traitement antiviral pour le virus de l'hépatite B pour quelque raison que ce soit sont exclus.
18. Les participants positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont PAS exclus de cette étude, mais les participants séropositifs doivent répondre aux critères suivants : a) avoir un nombre de cellules T CD4+ (CD4+) ≥350 cellules/μL ; b) n'avoir pas eu d'infection opportuniste dans les 12 derniers mois. Les participants sous antimicrobiens prophylactiques peuvent être inclus dans l'essai ; c) doivent être sous traitement antirétroviral établi depuis au moins quatre semaines ; d) avoir une charge virale du VIH inférieure à 400 copies/mL avant l'inclusion ; e) antécédents connus de toute autre immunodéficience congénitale ou acquise pertinente autre que l'infection par le VIH.
19. Allergie connue ou suspectée au traitement de l'étude ou aux produits associés, et spécifiquement les participants avec des antécédents de réaction mettant en jeu le pronostic vital au polysorbate 20.
20. Femmes enceintes ou allaitantes ou essayant de devenir enceintes.
21. Participants masculins souhaitant avoir des enfants, planifiant une future conservation de sperme, ou exprimant des inquiétudes concernant la stérilité.
22. Participants nécessitant l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants ou des inducteurs de CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6, et 2C19. S'ils prennent l'un de ces médicaments, ils doivent être arrêtés au moins 14 jours avant la première dose.
23. Sauf Partie 1A : Antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique (doses quotidiennes d'équivalent prednisone >10 mg/jour).
24. Sauf Partie 1A : Participants ayant interrompu un traitement antérieur avec tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire en raison d'effets indésirables liés à l'immunité, quel que soit le grade, la récupération, ou le besoin d'une corticothérapie continue. De plus, les participants sans contre-indication formelle due à un effet indésirable lié à l'immunité antérieur ne sont pas éligibles si l'effet indésirable ne s'est pas résolu au Grade 1 ou mieux et/ou nécessite encore des stéroïdes (>10 mg d'équivalent prednisone par jour) pour une gestion continue.
25. Sauf Partie 1A : participants avec des antécédents de pneumopathie interstitielle/maladie pulmonaire interstitielle, et participants ayant interrompu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire antérieurs en raison d'une myocardite de Grade 2.