Ensayo Clínico de OMTX705 en Combinación con Gemcitabina/Nab-Paclitaxel y Tislelizumab en Pacientes con Adenocarcinoma Pancreático Avanzado/Metastásico

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado.
2. Participante masculino o femenino de 18 años o más.
3. Los participantes deben tener PDAC confirmado histológica o citológicamente: a) PDAC metastásico que no ha recibido terapia o ha recibido 1 línea previa de terapia citotóxica sistémica (Parte 1 y Parte 2) y si el tratamiento del ensayo se administra en el contexto de segunda línea; b) PDAC locorregional no resecable que no ha recibido terapia o ha recibido 1 línea previa de terapia citotóxica sistémica (solo Parte 1); c) Un tratamiento previo con un agente dirigido (por ejemplo, inhibidor de KRAS en el contexto de un ensayo clínico) sin quimioterapia no se cuenta como línea previa de terapia. Esta situación debe discutirse con el monitor médico.
4. Los participantes deben tener enfermedad documentada progresiva si previamente enfermedad localmente avanzada o estar en 2ª línea para estadio IV o, en opinión del investigador, a pesar de la falta de PD documentada por imagen, requieren un cambio en la terapia.
5. Los participantes deben considerarse en general elegibles para GA estándar, para primera o segunda línea para enfermedad metastásica (Parte 1 y 2) o como terapia paliativa para cáncer locorregional no resecable (solo Parte 1). Pacientes que recibieron poliquimioterapia (FOLFIRINOX o similar) como tratamiento neoadyuvante/adyuvante y recidivan localmente o a distancia <6 meses después de completar la terapia sistémica, se clasificarán como segunda línea.
6. Enfermedad medible por RECIST v1.1 en TC PET/TC o resonancia magnética (RM).
7. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oriental (ECOG) 0-1.
8. Función adecuada de médula ósea, hepática y renal: a) Bilirrubina total ≤1,5 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total <3,0 × LSN con bilirrubina directa dentro del rango normal en participantes con síndrome de Gilbert documentado; b) AST y ALT ≤3 veces LSN, (si hay metástasis hepáticas, entonces ≤5 veces LSN está permitido); c) Creatinina sérica ≤1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥40 mL/min (medido o calculado usando la fórmula de Cockroft-Gault); d) Hemoglobina ≥9,0 g/dL (no se permiten transfusiones de sangre total o parcial en las dos semanas anteriores); e) ANC ≥1,5 x 109/L (no se permiten factores de crecimiento como factor estimulante de colonias de granulocitos en las dos semanas anteriores); f) Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (no se permiten transfusiones de plaquetas en las dos semanas anteriores).
9. Mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres con parejas sexuales que son WOCBP deben estar dispuestos a adherirse a los requisitos anticonceptivos altamente efectivos y deben acordar evitar la impregnación de una pareja o quedar embarazadas, respectivamente, durante el estudio, y durante al menos 90 días después de la última dosis de cualquier IMP. Hombres con parejas sexuales que son WOCBP deben adherirse a los requisitos anticonceptivos durante 180 días después de la última dosis de cualquier IMP.
10. Acceso venoso adecuado para administración segura del fármaco y muestreo de concentración y farmacodinámica requerido por el estudio.
11. Una muestra tumoral archivada válida.
12. Biopsia fresca pretratamiento es opcional en la escalada de dosis de la Parte 1. En la Parte 2, se requiere una biopsia fresca pretratamiento y durante el tratamiento a menos que la biopsia esté asociada con un riesgo significativo y según discusión con el monitor médico del patrocinador (o designado).

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con OMTX705 o nab-paclitaxel para la enfermedad localmente avanzada (adyuvante o neoadyuvante) para enfermedad metastásica. Uso previo de gemcitabina como radiosensibilizador o como parte de terapia neoadyuvante/adyuvante está permitido si el tratamiento se completó 6 meses antes de la firma del consentimiento. Tratamiento previo con terapias de coestimulación de células T o bloqueo de puntos de control inmunitario incluyendo anticuerpos terapéuticos anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos, anti-PD-1 y anti-PD-L1 o cualquier inhibidor de punto de control inmunitario (excepto para participantes a ser inscritos en Parte 1A).
2. Tratamiento con tratamientos anticancerígenos sistémicos, productos de investigación o cirugía mayor dentro de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio o 5 vidas medias, lo que sea más corto. Los participantes deben haberse recuperado de la toxicidad del tratamiento previo hasta Grado 1, basal (excluyendo anemia, linfopenia, alopecia y pigmentación de la piel). Los participantes con endocrinopatías deben tener el tratamiento de reemplazo en dosis estable.
3. Historial de metástasis cerebral no controlada. Se permiten participantes con metástasis cerebrales si fueron tratados previamente con cirugía, radiación de cerebro completo o radiocirugía estereotáctica y tienen imágenes cerebrales durante el cribado confirmando que las metástasis cerebrales son estables (sin evidencia de progresión por imagen usando la misma modalidad de imagen para cada evaluación, ya sea RM o TC y consideradas controladas con ≤10 mg/día de equivalente de prednisona al momento de recibir la primera dosis de OMTX705). Para participantes asintomáticos, no se requieren imágenes cerebrales de cribado.
4. El participante ha recibido radioterapia de campo extendido ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento (≤1 semana para radiación de campo limitado para paliación), y no se ha recuperado a Grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados de dicha terapia (excepto alopecia).
5. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa ≤21 días antes de la firma del ICF.
6. Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica. Nota: se permiten marcapasos, betabloqueantes o digoxina.
7. Infección activa que requiera antibióticos parenterales o orales. Se permiten antibióticos dados para profilaxis. También se permiten para infecciones localizadas menores como cistitis, amigdalitis o infecciones cutáneas localizadas.
8. Evidencia de trastorno médico grave no controlado que, en opinión del investigador o monitor médico, hace que no sea prudente para el participante participar en el estudio o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
9. Drenaje de líquido ascítico o pleural dos o más veces en las cuatro semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o drenaje permanente colocado (ej., PleurX®) para manejo de síntomas de ascitis o derrame pleural.
10. Colocación de stent biliar, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o procedimiento de cateterismo biliar (interno o percutáneo) <7 días antes de la primera dosis.
11. Enfermedad psiquiátrica/circunstancias sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio y aumentarían sustancialmente el riesgo de EAs o comprometerían la capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito.
12. Cáncer previo o concurrente que es distinto en sitio primario o histología de PDAC dentro de los 3 años previos a la aleatorización excepto cáncer cervical in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma y tumores vesicales superficiales (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor invade lámina propia]); nota: todos los tratamientos contra el cáncer para cánceres que fueron distintos en un sitio primario distinto de PDAC deben completarse al menos 3 años antes de la fecha de firma del ICF.
13. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa definida por la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York III o IV.
14. Historial de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores.
15. Neuropatía periférica Grado ≥2.
16. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B seropositivo conocido o carga viral detectable de infección por hepatitis C. Nota: Los participantes que tienen anticuerpo de superficie de hepatitis B positivo pueden incluirse pero deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Se excluyen participantes que reciben terapia antiviral para virus de hepatitis B por cualquier razón.
18. Los participantes positivos para virus de inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los participantes VIH-positivos deben cumplir los siguientes criterios: a) tener recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/μL; b) no haber tenido una infección oportunista en los últimos 12 meses. Los participantes en antimicrobianos profilácticos pueden incluirse en el ensayo; c) deben estar en terapia antirretroviral establecida durante al menos cuatro semanas; d) tener una carga viral de VIH menor de 400 copias/mL antes de la inscripción; e) historial conocido de cualquier otra inmunodeficiencia congénita o adquirida relevante distinta de infección por VIH.
19. Alergia conocida o sospechada al tratamiento del estudio o productos relacionados, y específicamente participantes con historial previo de reacción potencialmente mortal a polisorbato 20.
20. Mujeres que están embarazadas o amamantando o intentando quedar embarazadas.
21. Participantes masculinos que desean tener hijos, planean futura criopreservación de semen o expresan preocupaciones sobre esterilidad.
22. Participantes que requieren la administración concomitante de medicamentos que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 y 2C19. En caso de que estén tomando cualquiera de estos fármacos, deben suspenderse al menos 14 días antes de la primera dosis.
23. Excepto Parte 1A: Historial de enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora sistémica (dosis diarias equivalentes de prednisona >10 mg/día).
24. Excepto Parte 1A: Participantes que suspendieron tratamiento previo con cualquier punto de control inmunitario debido a irAEs, independientemente del grado, recuperación o necesidad de terapia esteroide continua. Además, participantes sin contraindicación formal debido a irAE previo no son elegibles si el EA no se ha resuelto a Grado 1 o mejor y/o aún requiere esteroides (>10 mg de equivalente de prednisona por día) para manejo continuo.
25. Excepto Parte 1A: participantes con historial de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial, y participantes que suspendieron inhibidores de punto de control inmunitario previos debido a miocarditis Grado 2.