Klinikai vizsgálat az OMTX705 kombinációjáról gemcitabin/nab-paklitaxellel és tislelizumabmal haladó/metasztatikus hasnyálmirigyrákos betegeknél

Bevonási kritériumok:

1. Aláírni képes tájékoztatott beleegyezés.
2. 18 éves vagy idősebb férfi és női résztvevő.
3. A résztvevőknek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt PDAC-nek kell lennie: a) Metastatikus PDAC, akik nem kaptak terápiát vagy 1 előző vonal szisztémás citotoxikus terápiát kaptak (1. és 2. rész), és ha a vizsgálati kezelést második vonalban adják; b) Nem reszekálható lokorregionális PDAC, akik nem kaptak terápiát vagy 1 előző vonal szisztémás citotoxikus terápiát kaptak (csak 1. rész); c) Előző célzott szeres kezelés (például KRAS gátló klinikai vizsgálat keretében) kemoterápia nélkül nem számít előző terápiás vonalnak. Ezt a helyzetet meg kell beszélni az orvosi monitorral.
4. A résztvevőknek dokumentált betegségprogressziójuknak kell lennie, ha korábban lokálisan előrehaladott betegségük volt, vagy második vonalban kell lenniük IV. stádium esetén, vagy a vizsgálatvezető véleménye szerint, a képalkotó progresszió hiánya ellenére, terápiacsere szükséges.
5. A résztvevőket általában alkalmasnak kell tekinteni szabványos GA-ra, első vagy második vonalban metastatikus betegség esetén (1. és 2. rész) vagy palliatív terápiaként nem reszekálható lokorregionális rák esetén (csak 1. rész). A betegek, akik polikemoterápiát (FOLFIRINOX vagy hasonló) kaptak neoadjuváns/adjuváns kezelésként, és lokálisan vagy távoli helyen recidiváltak <6 hónappal a szisztémás terápia befejezése után, második vonalnak minősülnek.
6. Mérhető betegség RECIST v1.1 szerint CT PET/CT vagy mágneses rezonancia (MRI) felvételen.
7. Eastern Cooperative Group Performance (ECOG) teljesítményállapot 0-1.
8. Megfelelő csontvelő, máj- és vesefunkció: a) Teljes bilirubin ≤1,5-szerese a felső normálhatárnak (ULN) vagy teljes bilirubin <3,0 × ULN közvetlen bilirubin normál tartományban dokumentált Gilbert-szindrómás résztvevőknél; b) AST és ALT ≤3-szorosa ULN-nak (ha májáttétek vannak jelen, akkor ≤5-szörös ULN megengedett); c) Szerum kreatinin ≤1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥40 mL/perc (mért vagy számított Cockroft-Gault formulával); d) Hemoglobin ≥9,0 g/dL (teljes vagy részleges vérátömlesztés nem megengedett az előző két héten); e) ANC ≥1,5 × 109/L (növekedési faktorok, mint granulocyta-kolóniastimuláló faktor, nem megengedettek az előző két héten); f) Thrombocyta szám ≥100 × 109/L (thrombocytaátömlesztés az előző két héten nem megengedett).
9. Gyermekvállalásra képes nők (WOCBP) és olyan férfiak, akiknek szexuális partnere WOCBP, hajlandóak kell legyenek a nagyon hatékony fogamzásgátlási követelmények betartására, és meg kell egyezniük abban, hogy a vizsgálat alatt, és legalább 90 napig az utolsó IMP adagja után, ne foganjanak terhesre partnert, illetve ne váljanak terhessé. Azok a férfiak, akiknek szexuális partnere WOCBP, 180 napig tartózkodjanak a fogamzásgátlási követelmények betartásától az utolsó IMP adagja után.
10. Megfelelő vénás hozzáférés a biztonságos gyógyszeradagoláshoz és a vizsgálat által megkövetelt gyógyszerkoncentráció- és farmakodinamikai mintavételezéshez.
11. Érvényes archivált tumor minta.
12. Előkezeléses friss biopszia opcionális az 1. rész dózisemelésében. A 2. részben előkezeléses és kezelés alatti friss biopszia szükséges, kivéve ha a biopszia jelentős kockázattal jár, és a szponzor orvosi monitorával (vagy megbízottjával) történő megbeszélés alapján.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés OMTX705-szal vagy nab-paklitaxellel lokálisan előrehaladott (adjuváns vagy neoadjuváns) vagy metastatikus betegségre. Gemcitabin korábbi használata radioszenzibilizátorként vagy neoadjuváns/adjuváns terápia részeként megengedett, ha a kezelés befejeződött 6 hónappal a beleegyezés aláírása előtt. Korábbi kezelés T-sejt ko-stimuláló vagy immunellenőrző pont blokkoló terápiákkal, beleértve anti-cytotoxikus T-limfocitához kapcsolódó fehérje 4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket vagy bármilyen immunellenőrző pont gátlót (kivéve az 1A részbe bevonandó résztvevőket).
2. Rendszeres rákkal szembeni kezelés, vizsgálati termékek vagy nagy műtét kezelése a vizsgálati szer első adagjától számított 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, melyik a rövidebb. A résztvevőknek fel kell épülniük az előző kezelés toxicitásából 1. fokig, alapvonalra (kivéve anémia, limfopenia, hajhullás és bőrpigmentáció). Endokrinopátiás résztvevőknek stabil dózisú pótló kezelésben kell lenniük.
3. Nem kontrollált agyi áttét anamnézise. Agyi áttéttel rendelkező résztvevők megengedettek, ha korábban műtét, teljes agyi sugárkezelés vagy sztereotaxiás radiossebészeti kezelésben részesültek, és szűrés során agyi képalkotás igazolja, hogy az agyi áttétek stabilak (nincs progresszió bizonyíték képalkotással, azonos képalkotási módszerrel minden értékeléshez, MRI vagy CT, és kontrolláltnak tekinthető ≤10 mg/nap prednizonekvivalenssel az OMTX705 első adagjának beadásakor). Aszimptomatikus résztvevők esetén szűrési agyi képalkotás nem szükséges.
4. A résztvevő kiterjesztett mezős sugárkezelést kapott ≤4 héttel a kezelés kezdete előtt (≤1 hét limitált mezős sugárkezelés palliációra), és nem épült fel 1. fokra vagy jobbra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivéve hajhullás).
5. Nagy műtéti eljárás vagy jelentős traumatikus sérülés ≤21 nappal az ICF aláírása előtt.
6. Szívritmuszavarok, amelyek antiaritmás terápiát igényelnek. Megjegyzés: pacemaker, béta blokkolók vagy digoxin megengedettek.
7. Aktív fertőzés, amely parenterális vagy orális antibiotikumot igényel. Profilaxisra adott antibiotikumok megengedettek. Kisebb lokalizált fertőzésekhez, mint cystitis, amygdalitis vagy lokalizált bőrfertőzések, szintén megengedettek.
8. Súlyos, nem kontrollált orvosi rendellenesség bizonyítéka, amely a vizsgálatvezető vagy orvosi monitor véleménye szerint nem tenné bölcs dologgá a résztvevő részvétele a vizsgálatban, vagy veszélyeztetné a protokoll betartását.
9. Ascites vagy pleurális folyadék drenálása kétszer vagy többször a vizsgálati szer első adagjától számított négy héten belül, vagy állandó dren (pl. PleurX®) helyezve ascites vagy pleurális effúzió tünetkezelésére.
10. Epeszonda, endoszkópos retrográd cholangiopancreatographia (ERCP) vagy epes vezeték kateterizáció (belső vagy perkután) eljárás <7 nappal az első adag előtt.
11. Pszichiátriai betegség/szociális körülmények, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelmények betartását és jelentősen növelnék az AE-k kockázatát vagy veszélyeztetnék az írásbeli tájékoztatott beleegyezés megadásának képességét.
12. Korábbi vagy egyidejű rák, amely elsődleges helye vagy hisztológiája szerint különbözik a PDAC-tól a randomizálástól számított 3 éven belül, kivéve gyógykezelt cervikális carcinoma in situ, nem melanoma bőrrák és felszínes hólyag daganatok (Ta [nem invazív tumor], Tis [carcinoma in situ] és T1 [tumor invadálja lamina propriát]); megjegyzés: minden rákkal szembeni kezelés olyan rákokra, amelyek elsődleges helye különbözik a PDAC-tól, be kell fejeződnie legalább 3 évvel az ICF aláírási dátum előtt.
13. Nem kontrollált vagy jelentős cardiovascularis betegség, amelyet a New York Hearth Association III. vagy IV. osztályba sorol.
14. Cerebrovascularis stroke vagy myocardialis infarktus anamnézise az előző 3 hónapon belül.
15. 2. fokú vagy rosszabb perifériás neuropátia.
16. Élő vakcinát kapott a vizsgálati szer első adagjától számított 30 napon belül.
17. Ismert hepatitis B vírus felszíni antigén szeropozitív vagy kimutatható hepatitis C fertőzés vírus terhelés. Megjegyzés: Hepatitis B felszíni antitest pozitív résztvevők bevonhatók, de kimutathatatlan hepatitis B vírus terhelésüknek kell lenniük. Hepatitis B vírusra kapott antivirális terápiában részesülő résztvevők bármilyen okból kizártak.
18. Humán immunhiány vírus (HIV) pozitív résztvevők NEM kizártak ebből a vizsgálatból, de HIV-pozitív résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak: a) CD4+ T-sejt (CD4+) szám ≥350 sejt/µL; b) nem volt opportunista fertőzésük az elmúlt 12 hónapban. Profilaktikus antimikrobiálisokon lévő résztvevők bevonhatók a vizsgálatba; c) legalább négy hete beállított antiretrovirális terápián kell lenniük; d) HIV vírus terhelésük kevesebb, mint 400 másolat/mL a bevonás előtt; e) ismert anamnézise bármilyen más releváns veleszületett vagy szerzett immunhiányról, HIV fertőzésen kívül.
19. Ismert vagy gyanított allergia a vizsgálati kezelésre vagy kapcsolódó termékekre, és konkrétan olyan résztvevők, akiknek előző anamnézise életveszélyes reakcióra poliszorbát 20-hoz.
20. Terhes vagy szoptató nők, vagy terhességre törekvő nők.
21. Férfi résztvevők, akik gyermekvállalást terveznek, jövőbeli spermabankinget terveznek, vagy aggodalmukat fejezik ki meddőség miatt.
22. Résztvevők, akiknek egyidejűleg kell adni olyan gyógyszereket, amelyek erős gátlói vagy indukálói a CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 és 2C19 enzimeknek. Ha ezeket a gyógyszereket szedik, legalább 14 nappal az első adag előtt le kell állniuk.
23. Kivéve 1A rész: Autoimmun betegség anamnézise, amely szisztémás immunszuppresszív terápiát igényel (napi prednizonekvivalens dózis >10 mg/nap).
24. Kivéve 1A rész: Résztvevők, akik korábbi kezelést bármilyen immunellenőrző pont gátlóval abbahagyták irAE-k miatt, függetlenül a foktól, felépüléstől vagy folytatott szteroid terápia szükségességétől. Továbbá, olyan résztvevők, akiknek nincs formális kontraindikációjuk korábbi irAE miatt, nem jogosultak, ha az AE nem oldódott fel 1. fokra vagy jobbra és/vagy még mindig szteroidokat igényel (>10 mg prednizonekvivalens/nap) a folyamatos kezeléshez.
25. Kivéve 1A rész: Pneumonitis/intersticiális tüdőbetegség anamnézisével rendelkező résztvevők, és olyan résztvevők, akik korábbi immunellenőrző pont gátlókat abbahagytak 2. fokú myocarditis miatt.