Klinische studie van OMTX705 in combinatie met Gemcitabine/Nab-Paclitaxel en Tislelizumab bij patiënten met gevorderd/uitgezaaid pancreascarcinoom

Inclusiecriteria:

1. In staat om getekende geïnformeerde toestemming te geven.
2. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 18 jaar en ouder.
3. Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde PDAC hebben: a) Metastatische PDAC die geen therapie hebben gekregen of 1 eerdere lijn systemische cytotoxische therapie hebben gekregen (Deel 1 en Deel 2) en als de proefbehandeling in de tweede lijn wordt gegeven; b) Niet-resectabele locoregionale PDAC die geen therapie hebben gekregen of 1 eerdere lijn systemische cytotoxische therapie hebben gekregen (alleen Deel 1); c) Een eerdere behandeling met een gericht middel (bijvoorbeeld een KRAS-remmer in het kader van een klinische studie) zonder chemotherapie telt niet als eerdere therapielijn. Deze situatie moet met de medische monitor worden besproken.
4. Deelnemers moeten gedocumenteerde ziekteprogressie hebben als eerder lokaal gevorderde ziekte of in de 2e lijn zijn voor stadium IV of, naar mening van de onderzoeker, ondanks gebrek aan gedocumenteerde PD op beeld, een verandering in de therapie vereisen.
5. Deelnemers moeten over het algemeen in aanmerking komen voor standaard GA, voor eerste of tweede lijn voor metastatische ziekte (Deel 1 en 2) of als palliatieve therapie voor niet-resectabele locoregionale kanker (alleen Deel 1). Patiënten die polychemotherapie (FOLFIRINOX of vergelijkbaar) als neoadjuvante/adjuvante behandeling kregen en lokaal of op afstand recidiveren <6 maanden na voltooiing van de systemische therapie, worden geclassificeerd als tweede lijn.
6. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 op CT PET/CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)-scan.
7. Eastern Cooperative Group Performance (ECOG) prestatiestatus 0-1.
8. Voldoende beenmerg-, lever- en nierfunctie: a) Totaal bilirubine ≤1,5 keer bovenste limiet normaal (ULN) of totaal bilirubine <3,0 × ULN met direct bilirubine binnen normale range bij deelnemers met gedocumenteerd syndroom van Gilbert; b) AST en ALT ≤3 keer ULN, (indien levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤5 keer ULN toegestaan); c) Serumcreatinine ≤1,5 x ULN of creatinineklaring ≥40 mL/min (gemeten of berekend met de Cockroft-Gault-formule); d) Hemoglobine ≥9,0 g/dL (hele of gedeeltelijke bloedtransfusies niet toegestaan in de twee voorgaande weken); e) ANC ≥1,5 x 109/L (groeifactoren zoals granulocyt-koloniestimulerende factor niet toegestaan in de twee voorgaande weken); f) Trombocytenaantal ≥100 x 109/L (trombocytentransfusies in de twee voorgaande weken niet toegestaan).
9. Vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel (WOCBP) en mannen met seksuele partners die WOCBP zijn, moeten bereid zijn zich te houden aan zeer effectieve anticonceptie-eisen en moeten respectievelijk akkoord gaan met het vermijden van het zwanger maken van een partner of zwanger worden tijdens de studie, en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van elk IMP. Mannen met seksuele partners die WOCBP zijn, moeten zich houden aan anticonceptie-eisen gedurende 180 dagen na de laatste dosis van elk IMP.
10. Geschikte veneuze toegang voor veilige toediening van het geneesmiddel en de voor de studie vereiste geneesmiddelconcentratie- en farmacodynamische bemonstering.
11. Een geldig archief tumorweefselmonster.
12. Pre-behandeling verse biopsie is optioneel in Deel 1 dosisescalatie. In Deel 2 is een verse pre-behandeling biopsie en tijdens de behandeling vereist, tenzij biopsie gepaard gaat met significant risico en na overleg met de sponsor medische monitor (of aangewezen persoon).

Exclusiecriteria:

1. Eerdere behandeling met OMTX705 of nab-paclitaxel voor de lokaal gevorderde (adjuvante of neoadjuvante) voor metastatische ziekte. Eerder gebruik van gemcitabine als radiosensitiser of als onderdeel van neoadjuvante/adjuvante therapie is toegestaan als de behandeling werd voltooid 6 maanden voor ondertekening van de toestemming. Eerdere behandeling met T-cel co-stimulerende of immuuncheckpointblokkerende therapieën, waaronder anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4, anti-PD-1, en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen of enige immuuncheckpointremmer (behalve voor deelnemers die worden ingeschreven in Deel 1A).
2. Behandeling met systemische antikankertherapieën, onderzoeksproducten, of grote chirurgie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het studie geneesmiddel of 5 halfwaardetijden, wat korter is. Deelnemers moeten zijn hersteld van eerdere behandelingstoxiciteit tot Graad 1, baseline (uitgezonderd anemie, lymfopenie, alopecia en huidpigmentatie). Deelnemers met endocrinopathieën moeten de vervangingstherapie in stabiele dosering hebben.
3. Geschiedenis van ongecontroleerde hersenmetastasen. Deelnemers met hersenmetastasen zijn toegestaan als zij eerder zijn behandeld met chirurgie, hele hersenbestraling of stereotactische radiochirurgie en tijdens screening hersenbeeldvorming hebben die bevestigt dat hersenmetastasen stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming met dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, ofwel MRI of CT en geacht gecontroleerd te zijn met ≤10 mg/dag prednison-equivalent op het moment van ontvangst van de eerste dosis OMTX705). Voor asymptomatische deelnemers is screening hersenbeeldvorming niet vereist.
4. Deelnemer heeft uitgebreid veld radiotherapie gekregen ≤4 weken voor start behandeling (≤1 week voor beperkt veld radiotherapie voor palliatie), en die niet is hersteld tot Graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van dergelijke therapie (behalve alopecia).
5. Grote chirurgische procedure of significant traumatisch letsel ≤21 dagen voor ICF-ondertekening.
6. Cardiale aritmieën die anti-aritmische therapie vereisen. Opmerking: pacemakers, bètablokkers of digoxine zijn toegestaan.
7. Actieve infectie die parenterale of orale antibiotica vereist. Antibiotica gegeven voor profylaxe zijn toegestaan. Ze zijn ook toegestaan voor kleine gelokaliseerde infecties zoals cystitis, amandelontsteking of gelokaliseerde huidinfecties.
8. Bewijs van ernstige ongecontroleerde medische aandoening die, naar mening van de onderzoeker of medische monitor, het onverstandig maakt voor de deelnemer om deel te nemen aan de studie of die de naleving van het protocol in gevaar kan brengen.
9. Drainage van ascitesvocht of pleuravocht twee of meer keer in de vier weken voor de eerste dosis van het studie geneesmiddel of permanente drain in plaats (bijv. PleurX®) voor ascites of pleura-effusie symptoombestrijding.
10. Plaatsing van een galstent, endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) of galcatheterisatie (intern of percutaan) procedure <7 dagen voor de eerste dosis.
11. Psychiatrische ziekte/sociale omstandigheden die de naleving van studievoorwaarden beperken en het risico op AEs aanzienlijk verhogen of het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
12. Eerdere of gelijktijdige kanker die verschillend is in primaire locatie of histologie van PDAC binnen 3 jaar voor randomisatie, behalve voor curatief behandelde cervicale kanker in situ, niet-melanoom huidkanker en oppervlakkige blaastumoren (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor dringt lamina propria binnen]); opmerking: alle kankertherapieën voor kankers die verschillend waren in een primaire locatie anders dan PDAC moeten ten minste 3 jaar voor de ondertekendatum van de ICF zijn voltooid.
13. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire ziekte gedefinieerd door de New York Hearth Association classificatie III of IV.
14. Geschiedenis van cerebrovasculair accident of myocardinfarct binnen de voorgaande 3 maanden.
15. Graad ≥2 perifere neuropathie.
16. Een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen voor eerste dosis van studie geneesmiddel.
17. Bekend hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen seropositief of detecteerbare hepatitis C-infectie virale lading. Opmerking: Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B oppervlakte-antigeen antilichaam kunnen worden opgenomen maar moeten een ondetecteerbare hepatitis B virale lading hebben. Deelnemers die antivirale therapie voor hepatitis B-virus om welke reden dan ook krijgen, zijn uitgesloten.
18. Deelnemers positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) worden NIET uitgesloten van deze studie, maar HIV-positieve deelnemers moeten voldoen aan de volgende criteria: a) hebben CD4+ T-cel (CD4+) tellingen ≥350 cellen/μL; b) hebben de afgelopen 12 maanden geen opportunistische infectie gehad. Deelnemers op profylactische antimicrobiële middelen kunnen worden opgenomen in de studie; c) moeten ten minste vier weken op gevestigde antiretrovirale therapie zijn; d) hebben een HIV virale lading van minder dan 400 kopieën/mL voor inschrijving; e) bekende geschiedenis van enige andere relevante congenitale of verworven immunodeficiëntie anders dan HIV-infectie.
19. Bekende of vermoedelijke allergie voor de studiebehandeling of gerelateerde producten, en specifiek deelnemers met een eerdere geschiedenis van levensbedreigende reactie op polysorbaat 20.
20. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of proberen zwanger te worden.
21. Mannelijke deelnemers die kinderen willen verwekken, toekomstige spermabanking plannen, of zorgen uiten over steriliteit.
22. Deelnemers die de gelijktijdige toediening vereisen van geneesmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 en 2C19. Indien zij een van deze geneesmiddelen gebruiken, moeten deze ten minste 14 dagen voor de eerste dosis worden gestopt.
23. Behalve Deel1A: Geschiedenis van auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist (dagelijkse prednison-equivalente doses >10 mg/dag).
24. Behalve Deel 1A: Deelnemers die eerdere behandeling met enige immuuncheckpoint hebben gestopt vanwege irAEs, ongeacht graad, herstel, of noodzaak voor voortgezette steroïdtherapie. Ook, deelnemers zonder formele contra-indicatie vanwege eerdere irAE zijn niet in aanmerking als de AE niet is opgelost tot Graad 1 of beter en/of nog steeds steroïden vereist (>10 mg prednison-equivalent per dag) voor voortdurende behandeling.
25. Behalve Deel 1A: deelnemers met een geschiedenis van pneumonitis/interstitiële longziekte, en deelnemers die eerdere immuuncheckpointremmers hebben gestopt vanwege Graad 2 myocarditis.