Клиническое исследование OMTX705 в комбинации с гемцитабином/наб-паклитакселом и тиселизумабом у пациентов с распространенной/метастатической аденокарциномой поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Способность дать подписанное информированное согласие.
2. Участники мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше.
3. Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный ПДРПЖ: а) Метастатический ПДРПЖ у пациентов, не получавших терапию или получивших 1 предыдущую линию системной цитотоксической терапии (Часть 1 и Часть 2) и если исследуемое лечение назначается во второй линии; б) Нерезецируемый локорегионарный ПДРПЖ у пациентов, не получавших терапию или получивших 1 предыдущую линию системной цитотоксической терапии (только Часть 1); в) Предыдущее лечение таргетным агентом (например, ингибитором KRAS в рамках клинического исследования) без химиотерапии не считается предыдущей линией терапии. Эта ситуация должна быть обсуждена с медицинским монитором.
4. Участники должны иметь документированное прогрессирование заболевания, если ранее было локально распространенное заболевание, или находиться на 2-й линии лечения при стадии IV, или, по мнению исследователя, несмотря на отсутствие документированного ПЗ по данным визуализации, требовать изменения терапии.
5. Участники в целом должны считаться подходящими для стандартной ГА, для первой или второй линии лечения метастатического заболевания (Часть 1 и 2) или в качестве паллиативной терапии при нерезектабельном локорегионарном раке (только Часть 1). Пациенты, получавшие полихимиотерапию (FOLFIRINOX или аналогичную) в качестве неоадъювантного/адъювантного лечения и имевшие локальный или отдаленный рецидив <6 месяцев после завершения системной терапии, будут классифицированы как вторая линия.
6. Измеряемое заболевание по критериям RECIST v1.1 при КТ ПЭТ/КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
8. Адекватная функция костного мозга, печени и почек: а) Общий билирубин ≤1,5 верхней границы нормы (ВГН) или общий билирубин <3,0 × ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у участников с документированным синдромом Жильбера; б) АСТ и АЛТ ≤3 ВГН (при наличии метастазов в печени допускается ≤5 ВГН); в) Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥40 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта); г) Гемоглобин ≥9,0 г/дл (цельные или частичные переливания крови не допускаются в течение двух предыдущих недель); д) АНК ≥1,5 × 10⁹/л (факторы роста, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, не допускаются в течение двух предыдущих недель); е) Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л (переливания тромбоцитов в течение двух предыдущих недель не допускаются).
9. Женщины детородного потенциала (ЖДП) и мужчины с половыми партнерами, являющимися ЖДП, должны быть готовы соблюдать требования высокоэффективной контрацепции и должны согласиться избегать оплодотворения партнера или беременности соответственно в течение исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы любого ИМП. Мужчины с половыми партнерами, являющимися ЖДП, должны соблюдать требования контрацепции в течение 180 дней после последней дозы любого ИМП.
10. Наличие подходящего венозного доступа для безопасного введения препарата и забора проб для определения концентрации препарата и фармакодинамики, требуемых исследованием.
11. Наличие действительного архивного образца опухоли.
12. Предварительная свежая биопсия является опциональной в Части 1 при эскалации дозы. В Части 2 требуется свежая предварительная биопсия и биопсия на фоне лечения, если только биопсия не связана со значительным риском и по согласованию с медицинским монитором спонсора (или уполномоченным лицом).

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение OMTX705 или наб-паклитакселом при локально распространенном (адъювантном или неоадъювантном) метастатическом заболевании. Предыдущее использование гемцитабина в качестве радиосенсибилизатора или в составе неоадъювантной/адъювантной терапии допускается, если лечение было завершено за 6 месяцев до подписания согласия. Предыдущее лечение терапиями, костимулирующими Т-клетки или блокирующими иммунные контрольные точки, включая антитела к цитотоксическому Т-лимфоцитарному ассоциированному белку 4, анти-PD-1 и анти-PD-L1, или любым ингибитором иммунных контрольных точек (за исключением участников, которые будут включены в Часть 1A).
2. Лечение системными противоопухолевыми препаратами, исследуемыми продуктами или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Участники должны восстановиться от предыдущей токсичности лечения до 1 степени, исходного уровня (за исключением анемии, лимфопении, алопеции и пигментации кожи). Участники с эндокринопатиями должны иметь стабильную дозу заместительной терапии.
3. Наличие в анамнезе неконтролируемых метастазов в головной мозг. Участники с метастазами в головной мозг допускаются, если они ранее лечились хирургически, получали облучение всего мозга или стереотаксическую радиохирургию и имеют данные визуализации мозга во время скрининга, подтверждающие стабильность метастазов (без признаков прогрессирования по данным визуализации с использованием одинакового метода визуализации для каждой оценки, либо МРТ, либо КТ, и считаются контролируемыми при приеме эквивалента ≤10 мг/день преднизона на момент получения первой дозы OMTX705). Для бессимптомных участников скрининговая визуализация мозга не требуется.
4. Участник получал облучение расширенного поля ≤4 недель до начала лечения (≤1 неделя для ограниченного поля облучения с паллиативной целью) и не восстановился до 1 степени или лучше от связанных побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции).
5. Обширное хирургическое вмешательство или значительная травма ≤21 дня до подписания ИДС.
6. Нарушения сердечного ритма, требующие антиаритмической терапии. Примечание: разрешены кардиостимуляторы, бета-блокаторы или дигоксин.
7. Активная инфекция, требующая парентерального или перорального приема антибиотиков. Антибиотики, назначаемые для профилактики, разрешены. Они также разрешены при незначительных локализованных инфекциях, таких как цистит, тонзиллит или локализованные кожные инфекции.
8. Наличие серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, которое, по мнению исследователя или медицинского монитора, делает участие в исследовании нецелесообразным для участника или может поставить под угрозу соблюдение протокола.
9. Дренирование асцитической или плевральной жидкости два или более раз в течение четырех недель до первой дозы исследуемого препарата или наличие постоянного дренажа (например, PleurX®) для контроля симптомов асцита или плеврального выпота.
10. Установка желчного стента, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) или процедура катетеризации желчных протоков (внутренняя или чрескожная) <7 дней до первой дозы.
11. Психическое заболевание/социальные обстоятельства, которые ограничивают соблюдение требований исследования и существенно увеличивают риск НЯ или снижают способность дать письменное информированное согласие.
12. Предыдущий или сопутствующий рак, отличающийся по первичному очагу или гистологии от ПДРПЖ, в течение 3 лет до рандомизации, за исключением радикально пролеченного рака in situ шейки матки, немеланомного рака кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря (Ta [неинвазивная опухоль], Tis [карцинома in situ] и T1 [опухоль инвазирует собственную пластинку слизистой оболочки]); примечание: все противоопухолевые лечения рака, отличного по первичному очагу от ПДРПЖ, должны быть завершены не менее чем за 3 года до даты подписания ИДС.
13. Неконтролируемое или значительное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации III или IV класса.
14. Наличие в анамнезе цереброваскулярного инсульта или инфаркта миокарда в течение предыдущих 3 месяцев.
15. Периферическая нейропатия степени ≥2.
16. Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
17. Известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита B или обнаруживаемая вирусная нагрузка гепатита C. Примечание: Участники, имеющие положительные антитела к поверхностному антигену гепатита B, могут быть включены, но должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита B. Участники, получающие противовирусную терапию по поводу вируса гепатита B по любой причине, исключаются.
18. Участники, положительные по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные участники должны соответствовать следующим критериям: а) иметь количество CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥350 клеток/мкл; б) не иметь оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев. Участники, получающие профилактические противомикробные препараты, могут быть включены в исследование; в) должны получать установленную антиретровирусную терапию не менее четырех недель; г) иметь вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до включения; д) известный анамнез любой другой соответствующей врожденной или приобретенной иммунодефицитности, кроме ВИЧ-инфекции.
19. Известная или предполагаемая аллергия на исследуемое лечение или родственные продукты, и в частности участники с наличием в анамнезе жизнеугрожающей реакции на полисорбат 20.
20. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или пытаются забеременеть.
21. Участники мужского пола, желающие зачать детей, планирующие банк спермы в будущем или выражающие обеспокоенность по поводу стерильности.
22. Участники, требующие сопутствующего приема лекарственных препаратов, являющихся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 и 2C19. В случае приема любого из этих препаратов их следует отменить не менее чем за 14 дней до первой дозы.
23. За исключением Части 1A: Наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания, требующего системной иммуносупрессивной терапии (эквивалентные суточные дозы преднизона >10 мг/сут).
24. За исключением Части 1A: Участники, которые прекратили предыдущее лечение любым ингибитором иммунных контрольных точек из-за НРПИ, независимо от степени тяжести, восстановления или необходимости продолжения стероидной терапии. Также участники без формальных противопоказаний из-за предыдущего НРПИ не имеют права на участие, если НЯ не разрешилось до 1 степени или лучше и/или все еще требует приема стероидов (>10 мг эквивалента преднизона в день) для текущего лечения.
25. За исключением Части 1A: участники с наличием в анамнезе пневмонита/интерстициального заболевания легких и участники, которые прекратили предыдущее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек из-за миокардита 2 степени.