Klinische Studie zu OMTX705 in Kombination mit Gemcitabin/Nab-Paclitaxel und Tislelizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Pankreasadenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.
2. Männliche und weibliche Teilnehmer im Alter von 18 Jahren und älter.
3. Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten PDAC haben: a) Metastasierter PDAC, die keine Therapie erhalten haben oder 1 vorherige Linie systemischer zytotoxischer Therapie erhalten haben (Teil 1 und Teil 2) und wenn die Prüfbehandlung in der zweiten Linie gegeben wird; b) Nicht resektabler lokoregionaler PDAC, die keine Therapie erhalten haben oder 1 vorherige Linie systemischer zytotoxischer Therapie erhalten haben (nur Teil 1); c) Eine vorherige Behandlung mit einem zielgerichteten Wirkstoff (z.B. KRAS-Inhibitor im Rahmen einer klinischen Studie) ohne Chemotherapie zählt nicht als vorherige Therapielinie. Diese Situation sollte mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
4. Teilnehmer sollten eine dokumentierte Krankheitsprogression haben, wenn zuvor lokal fortgeschrittene Erkrankung vorlag, oder in der 2. Linie für Stadium IV sein oder nach Meinung des Prüfers trotz fehlender dokumentierter PD im Bild eine Therapieänderung benötigen.
5. Teilnehmer sollten grundsätzlich für eine Standard-GA als Erst- oder Zweitlinientherapie für metastasierte Erkrankung (Teil 1 und 2) oder als palliative Therapie für nicht resektablen lokoregionalen Krebs (nur Teil 1) in Frage kommen. Patienten, die eine Polychemotherapie (FOLFIRINOX oder ähnlich) als neoadjuvante/adjuvante Behandlung erhalten haben und lokal oder distant <6 Monate nach Abschluss der systemischen Therapie rezidivieren, werden als zweite Linie eingestuft.
6. Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 in CT PET/CT oder Magnetresonanztomographie (MRT).
7. Eastern Cooperative Group Performance (ECOG) Performance-Status 0-1.
8. Ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion: a) Gesamtbilirubin ≤1,5-fache obere Normgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubin <3,0 × ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Teilnehmern mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom; b) AST und ALT ≤3-fache ULN (bei Lebermetastasen ≤5-fache ULN erlaubt); c) Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥40 mL/min (gemessen oder berechnet mit der Cockroft-Gault-Formel); d) Hämoglobin ≥9,0 g/dL (in den zwei vorherigen Wochen keine Voll- oder Teilbluttransfusionen erlaubt); e) ANC ≥1,5 × 109/L (in den zwei vorherigen Wochen keine Wachstumsfaktoren wie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor erlaubt); f) Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L (in den zwei vorherigen Wochen keine Thrombozytentransfusionen erlaubt).
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer mit Sexualpartnern, die WOCBP sind, müssen bereit sein, hochwirksame Verhütungsanforderungen einzuhalten, und müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis eines IMPs keine Partnerin zu schwängern bzw. nicht schwanger zu werden. Männer mit Sexualpartnern, die WOCBP sind, sollten die Verhütungsanforderungen für 180 Tage nach der letzten Dosis eines IMPs einhalten.
10. Geeigneter venöser Zugang für sichere Arzneimittelverabreichung und die studienbedingte Arzneimittelkonzentrations- und Pharmakodynamik-Probenentnahme.
11. Eine gültige archivierte Tumorprobe.
12. Eine frische Vorbehandlungsbiopsie ist in Teil 1 Dosis-Eskalation optional. In Teil 2 ist eine frische Vorbehandlungs- und On-Treatment-Biopsie erforderlich, es sei denn, die Biopsie ist mit einem signifikanten Risiko verbunden und nach Rücksprache mit dem Sponsor-Medical-Monitor (oder Beauftragten).

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit OMTX705 oder nab-Paclitaxel für lokal fortgeschrittene (adjuvante oder neoadjuvante) metastasierte Erkrankung. Frühere Verwendung von Gemcitabin als Radio sensitizer oder als Teil einer neoadjuvanten/adjuvanten Therapie ist erlaubt, wenn die Behandlung 6 Monate vor Unterschrift der Einwilligung abgeschlossen wurde. Vorherige Behandlung mit T-Zell-Kostimulations- oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien einschließlich anti-cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4, anti-PD-1 und anti-PD-L1 therapeutische Antikörper oder jeglicher Immun-Checkpoint-Inhibitor (außer für Teilnehmer, die in Teil 1A eingeschlossen werden sollen).
2. Behandlung mit systemischen Antikrebstherapien, Prüfprodukten oder größeren Operationen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist. Teilnehmer sollten sich von vorheriger Behandlungs toxizität auf Grad 1, Ausgangswert (außer Anämie, Lymphopenie, Alopezie und Hautpigmentierung) erholt haben. Teilnehmer mit Endokrinopathien sollten die Ersatzbehandlung in stabiler Dosierung haben.
3. Anamnese von unkontrollierten Hirnmetastasen. Teilnehmer mit Hirnmetastasen sind erlaubt, wenn sie zuvor mit Operation, Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden und während des Screenings eine Hirnbildgebung haben, die bestätigt, dass die Hirnmetastasen stabil sind (ohne Hinweis auf Progression durch Bildgebung unter Verwendung derselben Bildgebungsmodalität für jede Beurteilung, entweder MRT oder CT, und als kontrolliert mit ≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent zum Zeitpunkt der ersten Dosis OMTX705 angesehen). Für asymptomatische Teilnehmer ist ein Screening-Hirnscan nicht erforderlich.
4. Teilnehmer hat erweiterte Feldbestrahlung ≤4 Wochen vor Behandlungsbeginn erhalten (≤1 Woche für begrenzte Feldbestrahlung zur Palliation) und hat sich nicht auf Grad 1 oder besser von den damit verbundenen Nebenwirkungen dieser Therapie erholt (außer Alopezie).
5. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung ≤21 Tage vor ICF-Unterschrift.
6. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern. Hinweis: Schrittmacher, Betablocker oder Digoxin sind erlaubt.
7. Aktive Infektion, die parenterale oder orale Antibiotika erfordert. Antibiotika zur Prophylaxe sind erlaubt. Sie sind auch für kleinere lokalisierte Infektionen wie Zystitis, Tonsillitis oder lokalisierte Hautinfektionen erlaubt.
8. Hinweis auf schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung, die nach Meinung des Prüfers oder medizinischen Monitors eine Studienteilnahme unklug macht oder die Compliance mit dem Protokoll gefährden könnte.
9. Drainage von Aszites oder Pleuraflüssigkeit zwei oder mehr Mal in den vier Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder permanente Drainage (z.B. PleurX®) zur Symptomkontrolle von Aszites oder Pleuraerguss.
10. Platzierung eines Gallengangstents, endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) oder Gallengangskatheterisierung (intern oder perkutan) <7 Tage vor der ersten Dosis.
11. Psychische Erkrankung/soziale Umstände, die die Compliance mit Studienanforderungen einschränken und das Risiko von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit zur Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung beeinträchtigen.
12. Vorheriger oder gleichzeitiger Krebs, der sich im Primärsitz oder Histologie von PDAC innerhalb von 3 Jahren vor Randomisierung unterscheidet, außer kurativ behandelter Zervixkarzinom in situ, nicht-melanozytärer Hautkrebs und oberflächliche Blasentumoren (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor infiltriert Lamina propria]); Hinweis: Alle Krebstherapien für Krebsarten, die sich im Primärsitz von PDAC unterscheiden, müssen mindestens 3 Jahre vor dem Unterschriftsdatum der ICF abgeschlossen sein.
13. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert durch die New York Heart Association-Klassifikation III oder IV.
14. Anamnese von zerebrovaskulärem Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb der vorherigen 3 Monate.
15. Grad ≥2 periphere Neuropathie.
16. Erhalten eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
17. Bekannter Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-Seropositiver oder nachweisbare Hepatitis-C-Infektionsviruslast. Hinweis: Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Antikörper können eingeschlossen werden, müssen aber eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast haben. Teilnehmer, die aus irgendeinem Grund eine antivirale Therapie für Hepatitis-B-Virus erhalten, sind ausgeschlossen.
18. Teilnehmer, die positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Teilnehmer müssen folgende Kriterien erfüllen: a) CD4+ T-Zell (CD4+)-Zahlen ≥350 Zellen/μL haben; b) in den letzten 12 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben. Teilnehmer unter prophylaktischen antimikrobiellen Mitteln können in die Studie eingeschlossen werden; c) sollten seit mindestens vier Wochen eine etablierte antiretrovirale Therapie erhalten; d) vor Einschluss eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/mL haben; e) bekannte Anamnese jeglicher anderen relevanten angeborenen oder erworbenen Immundefizienz außer HIV-Infektion.
19. Bekannte oder vermutete Allergie gegen die Studienbehandlung oder verwandte Produkte, und insbesondere Teilnehmer mit vorheriger Anamnese lebensbedrohlicher Reaktion auf Polysorbat 20.
20. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder versuchen, schwanger zu werden.
21. Männliche Teilnehmer, die Kinder zeugen möchten, eine zukünftige Samenbank planen oder Bedenken bezüglich Sterilität äußern.
22. Teilnehmer, die die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten benötigen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 und 2C19 sind. Falls sie eines dieser Medikamente einnehmen, sollten diese mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis abgesetzt werden.
23. Außer Teil 1A: Anamnese von Autoimmunerkrankung, die systemische immunsuppressive Therapie erfordert (tägliche Prednison-Äquivalentdosen >10 mg/Tag).
24. Außer Teil 1A: Teilnehmer, die eine vorherige Behandlung mit einem Immun-Checkpoint aufgrund von irAEs abgebrochen haben, unabhängig von Grad, Erholung oder Notwendigkeit fortgesetzter Steroidtherapie. Auch Teilnehmer ohne formale Kontraindikation aufgrund vorheriger irAE sind nicht geeignet, wenn die unerwünschte Ereignisse sich nicht auf Grad 1 oder besser zurückgebildet hat und/oder noch Steroide (>10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) zur laufenden Behandlung benötigt.
25. Außer Teil 1A: Teilnehmer mit Anamnese von Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung und Teilnehmer, die vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitoren aufgrund von Grad-2-Myokarditis abgebrochen haben.