Studie Saroglitazar Magnesium pro pacienty s PBC s neúplnou odpovědí nebo intolerancí k UDCA terapii (EPICS-IV)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí ve věku 18 až 80 let (včetně obou věkových hranic při screeningu)
2. Historie potvrzené diagnózy primární biliární cholangitidy
3. Léčba kyselinou ursodeoxycholovou po dobu nejméně 12 měsíců a stabilní dávka po dobu nejméně 6 měsíců před první screeningovou návštěvou NEBO nesnášenlivost kyseliny ursodeoxycholové (poslední dávka kyseliny ursodeoxycholové nejméně 3 měsíce před první screeningovou návštěvou).
4. Průměrná hodnota alkalické fosfatázy při obou screeningových návštěvách 1 a 2: > 1× horní hranice normálu a < 1.67× horní hranice normálu, a < 30% variace mezi oběma hodnotami
5. Celkový bilirubin ≤ 2 × horní hranice normálu při screeningu (návštěva 1), pokud nebyla dříve diagnostikována Gilbertova choroba. U účastníků s Gilbertovou chorobou musí být přímý bilirubin ≤ 2 × horní hranice normálu při screeningu (návštěva 1).
6. Musí poskytnout písemný informovaný souhlas (podepsaný a datovaný).

Kritéria pro vyloučení:

1. Konzumace 14 a více standardních alkoholických nápojů týdně u mužů a 7 a více standardních alkoholických nápojů týdně u žen po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích měsíců (tj. 12 po sobě jdoucích týdnů) v průběhu 5 let před screeningem (Poznámka: 1 jednotka = 12 uncí piva, 4 unce vína nebo 1 unce destilátů/tvrdého alkoholu).
2. Historie nebo přítomnost jiných doprovodných jaterních onemocnění při screeningu
3. Cirhóza s komplikacemi, včetně historie nebo přítomnosti následujícího: spontánní bakteriální peritonitida, hepatocelulární karcinom, ascites vyžadující léčbu, encefalopatie, známé velké jícnové varixy nebo historie varixového krvácení v průběhu jednoho roku před screeningem nebo historie hepatorenálního syndromu.
4. Zdravotní stavy, které mohou způsobit nehepatální zvýšení alkalické fosfatázy (např. Pagetova choroba) nebo které mohou zkrátit očekávanou délku života na < 2 roky, včetně známých nádorových onemocnění.
5. Užívání kyseliny obeticholové, thiazolidindionů, fibrátů (tj. fenofibrát, bezafibrát, pemafibrát), dalších agonistů peroxisomového proliferátorem aktivovaného receptoru (tj. seladelpar, elafibranor, lanifibranor), azathioprinu, cyklosporinu, metotrexátu, mykofenolátu, pentoxifylinu, systémových kortikosteroidů (ekvivalent dávky prednisonu více než 10 mg denně); potenciálně hepatotoxických léků (včetně α-methyldopy, kyseliny valproové, isoniazidu nebo nitrofurantoinu) (v průběhu 12 týdnů před screeningem).
6. Historie střevní chirurgie (gastrointestinální [bariatrická] chirurgie v předchozím 1 roce nebo probíhající hodnocení pro gastrointestinální chirurgii (bariatrická chirurgie pro obezitu, rozsáhlá resekce tenkého střeva) nebo ortotopická transplantace jater nebo zařazení na seznam pro ortotopickou transplantaci jater.
7. Diabetes mellitus 1. typu.
8. Nestabilní kardiovaskulární onemocnění
9. Historie intrakraniálního krvácení, arteriovenózní malformace, poruchy srážlivosti, koagulačních poruch nebo screeningových krevních testů, které podle názoru vyšetřovatele indikují klinicky významnou změnu srážlivosti (např. protrombinový čas, mezinárodní normalizovaný poměr, aktivovaný parciální tromboplastinový čas) při screeningu.
10. Nekontrolovaná porucha štítné žlázy
11. Historie myopatií nebo důkaz aktivního svalového onemocnění prokázaný kreatinfosfokinázou ≥ 5 × horní hranice normálu při screeningu.
12. U subjektů se zvýšenou bazální alaninaminotransferázou nebo aspartátaminotransferázou; alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza překračující o více než 50 % na návštěvě 2 ve srovnání s návštěvou 1.

13. Jakákoli z následujících laboratorních hodnot při screeningu:

    1. Trombocyty < 100 × 10^9/L
    2. Albumin < 3.5 g/dL
    3. Odhadovaná glomerulární filtrace < 45 mL/min/1.73 m^2
    4. Alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza > 250 U/L
    5. Mezinárodní normalizovaný poměr větší nebo roven 1.7. Nicméně, účastníci s mezinárodním normalizovaným poměrem 1.7 nebo vyšším mohou být zařazeni, pokud zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr není přisuzován jaternímu onemocnění.
14. Účast v jiné intervenční klinické studii a přijetí jakéhokoli jiného vyšetřovaného léčiva (v průběhu 12 týdnů před randomizací až do konce studie).
15. Historie malignity v posledních 5 letech a/nebo aktivní novotvar kromě vyřešeného povrchového nemelanomového karcinomu kůže.
16. Kontraindikace pro saroglitazar hořečnatý nebo jakékoli stavy ovlivňující schopnost vyhodnotit účinky saroglitazaru hořečnatého.
17. Známá alergie, citlivost nebo intolerance na vyšetřované léčivo, komparátor nebo složky formulace.

18. Těhotenství související vyloučení, včetně následujícího:

    1. Těhotná/kojící žena (včetně pozitivního těhotenského testu při screeningu).
    2. Těhotenství by mělo být zabráněno mužskými i ženskými účastníky buď skutečnou abstinencí, nebo použitím přijatelných účinných antikoncepčních opatření po dobu trvání studie a po dobu nejméně 1 měsíce po ukončení léčby ve studii.
19. Historie nebo jiný důkaz závažného onemocnění nebo jakýchkoli jiných stavů, které by podle názoru vyšetřovatele činily účastníka nevhodným pro studii (jako je špatně kontrolované psychiatrické onemocnění, virus lidské imunodeficience, ischemická choroba srdeční nebo aktivní gastrointestinální stavy, které by mohly interferovat s absorpcí léku).
20. Cirhóza s Child-Pugh-Turcotte třídou B nebo C s skóre 7 a vyšším při screeningu.
21. Účastníci s skóre Modelu pro konečné stadium jaterního onemocnění 3.0 12 a vyšším. U účastníků na antikoagulační medikaci by mělo být zohledněno užívání antikoagulancií při stanovení bazálního mezinárodního normalizovaného poměru pro výpočet skóre Modelu pro konečné stadium jaterního onemocnění.
22. Zahájení nebo úprava dávky antipruritických léků (např. cholestyramin, naltrexon, rifampin, sertralin nebo jakékoli vyšetřované terapeutikum) v průběhu 1 měsíce před screeningem a až do randomizace.