Studie naar Saroglitazar Magnesium voor PBC-patiënten met onvolledig respons of intolerant voor UDCA-therapie (EPICS-IV)

Inclusiecriteria:

1. Volwassenen tussen 18 en 80 jaar (beide inbegrepen bij screening)
2. Geschiedenis van bevestigde diagnose primaire biliaire cholangitis
3. Behandeling met ursodeoxycholzuur gedurende minstens 12 maanden en een stabiele dosis gedurende minstens 6 maanden vóór het eerste screeningsbezoek OF intolerantie voor ursodeoxycholzuur (laatste dosis ursodeoxycholzuur minstens 3 maanden vóór het eerste screeningsbezoek).
4. Gemiddelde alkalische fosfatase bij beide screeningsbezoeken 1 en 2: > 1× bovengrens van normaal en < 1,67× bovengrens van normaal, en < 30% variatie tussen beide niveaus
5. Totaal bilirubine ≤ 2 × bovengrens van normaal bij screening (Bezoek 1), tenzij er een eerdere diagnose van het syndroom van Gilbert is. Voor deelnemers met het syndroom van Gilbert dient direct bilirubine ≤ 2 × bovengrens van normaal te zijn bij screening (Bezoek 1).
6. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven (ondertekend en gedateerd).

Exclusiecriteria:

1. Consumptie van 14 of meer standaard alcoholische drankjes per week voor mannen en 7 of meer standaard alcoholische drankjes per week voor vrouwen gedurende minstens 3 opeenvolgende maanden (d.w.z. 12 opeenvolgende weken) binnen 5 jaar vóór screening (Let op: 1 eenheid = 12 ounce bier, 4 ounce wijn of 1 ounce sterke drank).
2. Geschiedenis of aanwezigheid van andere gelijktijdige leverziekten bij screening
3. Cirrose met complicaties, inclusief geschiedenis of aanwezigheid van het volgende: spontane bacteriële peritonitis, hepatocellulair carcinoom, ascites die behandeling vereisen, encefalopathie, bekende grote slokdarmvarices, of geschiedenis van varixbloeding binnen één jaar vóór screening of geschiedenis van hepatorenaal syndroom.
4. Medische aandoeningen die niet-hepatische verhogingen van alkalische fosfatase kunnen veroorzaken (bijv. ziekte van Paget) of die de levensverwachting kunnen verminderen tot < 2 jaar, inclusief bekende kankers.
5. Gebruik van obeticholzuur, thiazolidinedionen, fibraten (d.w.z. fenofibraat, bezafibraat, pemafibraat), andere peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor agonisten (d.w.z. seladelpar, elafibranor, lanifibranor), azathioprine, cyclosporine, methotrexaat, mycofenolaat, pentoxifylline, systemische corticosteroïden (gelijkwaardig aan prednison dosis meer dan 10 mg per dag); potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (inclusief α-methyldopa, natriumvalproaat, isoniazide, of nitrofurantoïne) (binnen 12 weken vóór screening).
6. Geschiedenis van darmchirurgie (gastro-intestinale [bariatrische] chirurgie in het afgelopen jaar of onder evaluatie voor gastro-intestinale chirurgie (bariatrische chirurgie voor obesitas, uitgebreide dunne darm resectie) of orthotope levertransplantatie of op de wachtlijst voor orthotope levertransplantatie.
7. Diabetes mellitus type 1.
8. Onstabiele hart- en vaatziekte
9. Geschiedenis van intracraniële bloeding, arterioveneuze malformatie, bloedingsstoornis, stollingsstoornissen, of screeningsbloedtesten die, naar mening van de onderzoeker, klinisch significante veranderde stollingsneiging aangeven (bijv. protrombinetijd, internationaal genormaliseerde ratio, geactiveerde partiële tromboplastinetijd) bij screening.
10. Een onbehandelde schildklieraandoening
11. Geschiedenis van myopathieën of bewijs van actieve spierziekte aangetoond door creatinefosfokinase ≥ 5 × bovengrens van normaal bij screening.
12. Voor proefpersonen met verhoogde baseline alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase; alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase die met meer dan 50% toeneemt op Bezoek 2 vergeleken met Bezoek 1.

13. Een van de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

    1. Bloedplaatjes < 100 × 10^9/L
    2. Albumine < 3,5 g/dL
    3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 45 mL/min/1,73 m^2
    4. Alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase > 250 U/L
    5. Internationaal genormaliseerde ratio groter dan of gelijk aan 1,7. Echter, deelnemers met een internationaal genormaliseerde ratio van 1,7 of hoger kunnen worden opgenomen als de verhoogde internationaal genormaliseerde ratio niet aan leverziekte kan worden toegeschreven.
14. Deelname aan een andere interventionele klinische studie en ontvangst van enig ander onderzoeksmedicijn (binnen 12 weken vóór randomisatie tot het einde van de studie).
15. Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar en/of actieve neoplasma, behalve opgeloste oppervlakkige niet-melanoom huidkanker.
16. Contra-indicaties voor saroglitazar magnesium of heeft aandoeningen die het vermogen om de effecten van saroglitazar magnesium te evalueren beïnvloeden.
17. Bekende allergie, overgevoeligheid of intolerantie voor het studiemedicijn, vergelijkingsmiddel of formulering ingrediënten.

18. Zwangerschapsgerelateerde uitsluitingen, waaronder het volgende:

    1. Zwangere/borstvoeding gevende vrouw (inclusief positieve zwangerschapstest bij screening).
    2. Zwangerschap dient te worden vermeden door mannelijke en vrouwelijke deelnemers door ware onthouding of het gebruik van aanvaardbare effectieve anticonceptiemaatregelen gedurende de studie en gedurende minstens 1 maand na het einde van de studiebehandeling.
19. Geschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte of andere aandoeningen die de deelnemer, naar mening van de onderzoeker, ongeschikt maken voor de studie (zoals slecht gecontroleerde psychiatrische ziekte, humaan immunodeficiëntievirus, coronaire hartziekte, of actieve gastro-intestinale aandoeningen die de geneesmiddelabsorptie kunnen verstoren).
20. Cirrose met Child-Pugh-Turcotte klasse B of C met een score van 7 of hoger bij screening.
21. Deelnemers met Model for End Stage Liver Disease 3.0 score van 12 of hoger. Voor deelnemers op anticoagulantia medicatie, dient de baseline internationaal genormaliseerde ratio bepaling voor Model for End Stage Liver Disease scoreberekening rekening te houden met anticoagulantia gebruik.
22. Start of doseringsaanpassing van anti-pruritische geneesmiddelen (bijv. cholestyramine, naltrexon, rifampicine, sertraline, of enig onderzoekstherapeutisch middel) binnen 1 maand vóór screening en tot randomisatie.